只有大约三分之一的癌症患者对于 PD-1/PD-L1 等免疫检查点抑制剂有所反应。因此，科学家努力的想要找出能改善癌症免疫疗法的方法。
近日，由 UPMC Hillman 癌症中心和匹兹堡大学医学院的研究团队在小鼠和人体样本中发现一种新的 T 细胞记忆检查点 Neuropilin-1，它限制了抗肿瘤的长期免疫反应。反之，若能抑制 Neuropilin-1，可望改善 PD1 抑制剂或其他免疫检查点抑制剂对抗肿瘤的能力。相关结果刊登于《Nature Immunology》上。
该研究团队首先建立 Neuropilin-1 基因缺失小鼠模型。当他们将肿瘤细胞移植到该小鼠模型中时，他们期望肿瘤不会生长或生长更加缓慢，就像阻断其他免疫检查点能抑制肿瘤生长一样。但是，结果却不尽理想，肿瘤仍持续生长。
然而，他们没有放弃，而是换了一个思考方向，Neuropilin-1 是否会改变免疫系统记忆肿瘤的能力？所以，他们去除了肿瘤，等待并再次将癌细胞移植到不同的位置，模仿了接受手术治疗的患者肿瘤如何复发。然后，他们发现在 CD8 + T 细胞限制的 Neuropilin-1 缺失小鼠中，尽管原发性肿瘤的生长状况并未发生改变，但对肿瘤再发生的保护作用显著增强，并且对抗 PD1 免疫疗法的敏感性也增强。若从机制来看，Neuropilin-1 从本质上限制了CD44 + PD1 + TCF1 + TIM3- 前驱疲劳 T 细胞（progenitor exhausted T cells）的自我更新，这与它们在 T 细胞受体再刺激中诱导 c-Jun / AP-1 表现的能力降低有关，这种机制可能以牺牲原生型肿瘤（wild-type tumor）细胞宿主中的记忆分化为代价，进而导致终端 T 细胞疲劳。
另外，他们在皮肤癌或头颈癌的患者的血液中分离的 T 细胞中得到相同的结果。与早期头颈癌患者相比，晚期头颈癌患者的记忆毒杀性 T 细胞亚群中的 Neuropilin-1 表现较高，而这些 T 细胞较少。在用各种免疫疗法治疗的晚期皮肤癌患者中，毒杀性 T 细胞上较高的 Neuropilin-1 表现与治疗反应较差和记忆 T 细胞池较小呈现正相关。
简单来说，Neuropilin-1 控制着 T 细胞如何发展并建立免疫记忆的命运。拥有Neuropilin-1 会使毒杀性 T 细胞变得精疲力尽，尤其是长期对抗癌细胞无效，而去除 Neuropilin-1 则导致 T 细胞的免疫记忆增强，以及有更强的抗肿瘤免疫反应能力。
延伸阅读：火星与金星——男与女对癌症免疫疗法的反应有所不同？参考资料：
1. Nature Immunology, 2020; DOI: 10.1038/s41590-020-0733-2
2. https://www.upmc.com/media/news/071520-liu-vignali-nature-immunology
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