第 3 届亚太癌症精准医疗论坛系列（二）：日本癌症精准医疗 Molecular Tumor Board 推动的策略与效益

第 3 届亚太癌症精准医疗论坛于 12 月 1 日“2023 台湾医疗科技展”举行，日本东部国家癌症中心医院（National Cancer Center Hospital East, Japan）副长官 Shingo Matsumoto 在论坛中分享日本 MTB 执行策略与现阶段进展。作为一个医学进展先进且超高龄化亚洲国家，许多方法与措施皆是台湾可以师法之对象。

第 3 届亚太癌症精准医疗论坛：亚太地区 Molecular Tumor Board 的趋势与挑战

癌症基因体医学机构公私协力，发挥研究试验最大综效

Shingo Matsumoto 首先介绍，依照统计目前日本癌症发病率年度趋势，每年高达 100 万起病例，因此专家积极建立癌症基因体医学联盟，共商并研拟治疗之道。从 2018 年 8 月第一次工作会议开始，到 2019 年 6 月全面基因体分析（CGP）临床实践与公共保险落地结合，借由日本各个公私组织携手合作，将跨域资源互通有无，共同建制更完整的网络系统。

例如，癌症基因医学（Cancer Genomic Medicine，CGM）核心、枢纽和合作医院系统，例如日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）认证的 CGM 医院，囊括 13 家核心医院、32 家枢纽医院与 211 家地区医院，所有这些合作网络医院，都可以进一步提交实体肿瘤或血液样本进行 CGP 测试，进而集成日本当地癌症样本共建临床资料平台。

C-CAT：推动癌症基因医学与临床试验的创新中心

Shingo Matsumoto　接着举例，癌症基因体学与高阶治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics，C-CAT）的成立宗旨是支援癌症基因医学、共享临床和基因体资料与促进临床开发和试验。旗下建置临床基因数据库（Clinico-genomic database）与癌症知识数据库（Cancer knowledge database），经过资料使用审查委员会审查核准后，即可提供给研究机构、制药公司、临床实验室进行数据库建设，协助药物与诊断发展。

自 2019 年 6 月至 2023 年 10 月，登录 C-CAT 计划的案例达到 64,047 人次，横跨癌症种类包含主流 10 种癌症（结肠/小肠、胰腺、胆道、乳腺、胃食道、前列腺、卵巢、肺部、软组织与子宫）与 6 项较罕见癌种（头颈部、脑部、膀胱、皮肤、肾脏与甲状腺）。在透过专家小组获得匹配疗法的可及性层面显示，自 2019 年 6 月至 2022 年 6 月，共收录 30,822 个案例，其中有 13,713（44.5%）的病人获得候选基因型匹配治疗建议，其中有 2,888（9.4%）的病人进一步接受专家小组推荐的基因型匹配治疗。

LC-SCRUM-Asia：跨国合作推动非小细胞肺癌研究的亚太联盟

Shingo Matsumoto　进一步详细解释日本最大型的肺癌基因体研究计画 LC-SCRUM-Asia 的架构和合作模式。成员国包含日本与台湾等东亚国家的医疗机构，此外，还有全球制药、诊断与新创公司参与，皆向 LC-SCRUM 资料中心提交样本与临床资料，LC-SCRUM-Japan 和 LC-SCRUM-Asia 收取合约与参与费用后（涵盖病人招募、身份鉴定以及治疗与诊断开发），进行分析并提供报告，同时也会进行资料共享。在私营公司方面，PREMIA 进行资料中心运营、数据库建设、临床试验与伴随式诊断开发。LSI Medicine 负责基因体分析。而 Temporal LDM 公司则专注于临床资料收集。

Shingo Matsumoto 继续说明目前 LC-SCRUM-Asia 第四阶段的施行范围与参与机构。在 LC-SCRUM-Asia 计划中，针对非小细胞肺癌（NSCLC）进行研究试验，共有 183 个机构参与，遍布 40 个行政区域，其中有 152 个机构获批准。在 LC-SCRUM-TRY 计划，共有 128 个机构，遍布 36 个行政区域，其中有 113 个获批准。而 LC-SCRUM-Liquid 计划，则有 165 个机构，分布 39 个行政区域，共 115 个获批准。显示参与机构的广泛与普遍性。在台湾地区，共 6 个参与 NSCLC 研究的机构，遍布台北、基隆、桃园、新竹、台中与高雄，例如，台大医院与林口长庚医院皆参与其中。

接着 Shingo Matsumoto 分析自 2013 年以来 LC-SCRUM-Asia 研究在病患登记方面的趋势与累积资料。经过研究统计，显示从 2013 年开始，病人登记数量呈现稳定的增长趋势。每当协议修订（Protocol Amendment）而影响病人登记资料的条件后，登记数量也会随之产生一定程度的变化。LC-SCRUM-Asia 的资料取自多种检测方法，包括使用 RT-PCR 和 NGS multiplex panel 产生的病人定序资料。从地区分布来看，台湾地区的病人登记数量在整体资料中占有一定比例，并且随着时间的推移有所增长，显示台湾在亚太区精准医学的积极参与。此外，随着病人累积总登记数量持续上升，到 2023 年 8 月 31 日已达到 18,521 名病人。这些观察可能与临床研究设计、研究活动推广，以及潜在治疗效果有关。

循序渐进，逐步建立泛亚洲跨技术与跨国的基因体资料平台

Shingo Matsumoto 继续说明 LC-SCRUM-Asia 计划从 2013 至 2023 年各阶段 NSCLC 分子检测发展，该计划分为 2 期（Phase），每 1 期分为 2 个阶段（Stage）。从 2013 到 2016 年间属第 1 阶段，聚焦检测非鳞状 NSCLC（Non-squamous NSCLC），并以 EGFR 基因变异为主，但也涵盖 RET、ROS1 和 ALK 等基因，使用技术包括即时聚合酶连锁反应（RT-PCR）和萤光原位杂合技术（FISH）。

第 2 至 4 阶段则引入更全面的检测方法，以覆蓋所有类型的 NSCLC。其中，从 2015 至 2019 年间第 1 期聚焦于目标区间 NGS（Targeted NGS），使用 Oncomine 全面性检测（Oncomine Comprehensive Assay，OCA）。而从 2019 至 2023 年间第 2 期则进一步引进 Amoy 9-in-1 多基因定量 PCR（multi-gene qPCR）检测与 Oncomine 精准性检测（Oncomine Precision Assay，OPA）的目标区间 NGS 方法。随着时间进行，该计划持续扩展与更新分子检测技术，以提供更全面而精准的个人化治疗。

截至今（2023）年 8 月 31 日，已有 18,521 名病人登记参与 LC-SCRUM-Asia。Shingo Matsumoto 分析道，在肺癌检测的不同类型中，非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）病患登记数量呈现显著成长，尤其是从 2015 年开始，使用次世代定序检测（NGS）的 NSCLC 病人登记数量明显增加，显示出新技术引入与对此类检测偏好度增加。相比之下，鳞状细胞肺癌（Sq）和小细胞肺癌（Small）类型病人登记数量相对较少，且增长较为缓慢。

而在台湾地区，病患登记数在特定时间点，如 2018 年和 2021 年，出现显著的峰值，这可能与特定的协议修订有关。整体而言，这些趋势反映精准医疗在肺癌治疗中的日益重要性，以及 NGS 技术在癌症检测中逐渐普及。

在时间上，Amoy 9-in-1、OPA 和 OCA 等 3 种检测周转时间（TAT）分布显示 Amoy 9-in-1 检测涵盖 8,095 名病患，TAT 中位数为 4 天，范围在 2 至 15 天之间，大多数检测结果在 5 天内完成，显示出较高效率。OPA 检测 6,957 名病患，TAT 中位数为 5 天，范围在 1 至 13 天之间，尽管其分布与 Amoy 9-in-1 相似，但整体上 TAT 偏长，而大部分检测仍在 6 天内完成。OCA 检测 8,602 名病患，TAT 中位数为 19 天显著较长，范围落在 10 至 97 天间，许多检测结果需要超过 10 天，甚至达到 30 天以上。综合来看，Amoy 9-in-1 和 OPA 的 TAT 相对较短，而 OCA 的 TAT 较长，这对于医疗决策与病人管理来说将是一个重要的考量因素。

OCA、Amoy 9-in-1 和 OPA 变异分析，绘制亚太非小细胞肺癌基因图谱

分析这 2 期癌症基因驱动因子（Oncogene Driver）检测结果的变异组成，第 1 期涵盖 8,602 名 NSCLC 病人，就 OCA 检测结果显示，EGFR 变异是最常见的，占 18%，其中 EGFR exon 20 插入变异占 2%，EGFR 与 PIK3CA 双重变异占 1%。KRAS 变异占 15%，KRAS 与 PIK3CA 的双重变异占 1%。BRAF 变异占 3%，BRAF 与 PIK3CA 的双重变异为 0.2%，其他较少见的变异包括 ALK、ROS1 与 NRAS 等。

第 2 期研究则使用 2 种检测方法。Amoy 9-in-1 检测数据涵盖 7,356 名非鳞状 NSCLC 病患，显示 44% 样本未检测出癌基因，25% 检出 EGFR 变异，ALK 变异检出率为 4%，其他包括 MET exon 14 跳跃、RET 和 ROS1 变异也有检出。而 OPA 检测数据涵盖 6,957 名病人，显示未检测出癌基因的比例为 40%，EGFR 变异占 19%，其中 EGFR exon 20 插入变异占 2%，KRAS G12C 变异占 4%，其他 KRAS 变异则占 9%。这些数据反映检测方法的敏感度、特异性、以及可能的样本异质性等差异，对于个体化的癌症治疗，特别是在选择标靶治疗药物时，提供重要的参考依据。

LC-SCRUM-AP 将计划精神拓展，建立泛亚洲肺癌完整基因体研究生态系

亚太地区肺癌基因体筛查计划（LC-SCRUM-AP）则是 LC-SCRUM-Asia 的延伸，研究将拓展至其他亚洲国家，包含来自台湾、泰国、马来西亚、越南、新加坡、印尼甚至澳洲等约 20 家机构，以进一步开发肺癌新型标靶药物。

总体而言，LC-SCRUM-Asia 是一个跨机构与地区的基因体筛查平台，自 2013 年成立以来，专注于推动针对罕见癌症基因驱动阳性肺癌的新型标靶治疗发展。该计划通过基因体筛查将超过 18,000 名肺癌病人纳入临床试验，催生日本 8 种标靶药物批准。LC-SCRUM-Asia 特别强调使用快速基因体筛查与多基因 PCR 检测技术，如 Amoy 9-in-1 和 Genexus/OPA 等，TAT 为 4 至 5 天，对非小细胞肺癌精准医学发展贡献显著。此外，该筛查平台已扩展至包括台湾、马来西亚、泰国、新加坡和越南在内的亚太地区，以进一步推动亚太肺癌精准医学发展。

日本癌症基因体医学与全面基因体分析（CGP）未来的发展任务，包括证明 CGP 测试的临床效用，如改善药物可获得性、增加参与临床试验病人数量、引入临床试验、升级和扩展研究者发起型试验（IIT），以及缩短目前为 1-2 个月的 TAT。此外，还需要在品质保证下发展临床基因体数据库，包括招募资料收集人员、完善资料收集与品质管理，借此提供改善癌症治疗结果的基石。

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