全球动物疫苗市场估计在2015年已突破100亿美元，到2025年更预计会倍增至200亿美元左右，以牛、猪、和鸡疫苗居大宗。2016年全球猪只疫苗约有17.84亿美元的产值，对于防范猪只疫病和降低畜牧损失实在功不可没。不过病毒、细菌、寄生虫等防疫对象也不会善罢甘休，尤其像猪只最常见的疾病如口蹄疫 (foot-and-mouth disease, FMD)、俗称“蓝耳病”之猪生殖与呼吸道综合症 (porcine reproductive and respiratory syndrome, PRRS)、病毒引起之猪流行性下痢 (porcine epidemic diarrhea, PED)、经典猪瘟 (classical swine fever, CSF)、和猪流感 (swine flu) 等，均属于重组和突变性极高的RNA病毒，因此疫苗也须随病毒的演化持续改良方能维持效力。
传统疫苗制法是采用致病病毒，将其去活性成为不活化疫苗 (inactivated vaccine)，或是降低其毒性制成活病毒减毒疫苗 (live attenuated vaccine)。但在面对RNA病毒时，流行病毒株可能与不活化疫苗中的病毒差异甚大，疫苗也就无法发挥保护效力；而活病毒减毒疫苗则有可能在施打后发生与野外毒株或流行毒株重组的风险，让防疫工作适得其反。所幸基因科技近年的兴起也带给疫苗研发许多新的思维和工具，对产业发展具有重大意义。
蓝耳病的防疫难题
约莫20年前，口蹄疫是最令猪农闻之色变的疫病，迄今在世界各地已合计造成数千亿美元的损失和上千万猪只被扑杀的冲击。不过从90年代中期开始，俗称“蓝耳病”之猪生殖与呼吸道综合症 (PRRS) 悄悄成为猪农最关注的疫病，目前也是美国和欧洲经济冲击最大的猪只病症。研究模型预测严重的PRRS感染可对单一大型猪场 (1000头母猪的规模) 造成高达65万欧元的损失，相当惊人。尽管如此，PRRS的防治在过去一直仰赖具有与野外毒株重组风险之活病毒减毒疫苗，因为不活化疫苗保护效力有限，即使对于和疫苗成分一模一样的病毒也无法完全保护。面对传统疫苗的限制，各界转而投入以基因科技为基础的重组疫苗 (recombinant vaccine)，包含采用病毒特有蛋白质和其他免疫促进蛋白质的次单位疫苗 (subunit vaccine)、可表现病毒抗原的DNA疫苗、或利用载体加强免疫反应之载体疫苗等。近来陆续有研究尝试使用DNA疫苗、转殖植物产生之病毒蛋白疫苗、以及无法复制之活病毒疫苗，但其疫苗成本太高及在猪只的保护效力均不佳。
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不过在2017年，由韩国首尔国立大学 (Seoul National University) 兽医病理学系之团队针对一项新型PRRS次单位疫苗所进行的研究显示，在21-42日龄之猪只施予该疫苗后，再于63日龄投予PRRS第1型 (PRRSV-1，北美株) 或第2型 (PRRSV-2，欧洲株) 病毒，则有施打疫苗之猪只的体温、肺脏、病毒量、和免疫等表现均优于未施打疫苗之猪只。2018年在韩国进行的田间试验显示，受孕母猪分别在怀孕期间第58天和第79天施予该疫苗后，流产率相较于未接受疫苗之母猪下降64%，每窝平均离乳仔猪数则提升37%。有趣的是，韩国这两项研究所探讨的疫苗，正是由台湾厂商瑞宝基因研发之PRRSFREE®次单位疫苗，2012年于台湾取得药证上市成为全球首支PRRS次单位疫苗。PRRSFREE®疫苗的特色是活化猪只本身的免疫反应以有效打击PRRS病毒，原理是将去毒性之绿脓杆菌 (Pseudomonas) 外毒素载体与PRRSV-1和PRRSV-2之开放阅读框 (open reading frame, ORF) 产物ORF1、ORF5 (PRRSV膜蛋白)、ORF6 (PRRSV膜蛋白)和ORF7 (病毒壳蛋白) 结合，利用大肠杆菌表现并纯化重组蛋白，让这些次单位蛋白抗原得直接进入攸关免疫反应强弱之树突细胞，进而强化免疫反应并产生免疫记忆。
在台湾的田间试验结果显示在分娩前8及5周使用疫苗后，顺利分娩的比例提高25%，每窝平均仔猪数提升1.5头，成效良好。目前瑞宝基因正致力扩增PRRSFREE®疫苗成为双价或多价疫苗，同时也将此次单位疫苗技术运用在猪环状病毒2 (porcine circovirus-2, PCV2)、CSF 等疫苗的开发，未来更准备研发PRRS+PCV2+SEP三合一次单位疫苗。
疫苗发酵（瑞宝基因提供）
疫苗特写（瑞宝基因提供）
瑞宝基因在动物疫苗市场上交出亮眼的成绩单，然而一路走来并不容易
瑞宝基因的章修纲董事长提到，1988年创办的瑞安大药厂是个很重要的起点，不仅对国际新药研发法规及临床实务有更多了解，也建立标准化流程，为之后成立的生宝脐带血、瑞宝基因、生控基因、及安基生技奠下良好基础。2003年爆发SARS疫情，生宝开始投入免疫相关领域的研发，尔后与农业科技研究院的动物科技研究所合作，将“对标靶细胞专一的融合抗原”及“逆向基因工程技术”两项专利技术平台技转至瑞宝基因，进而创造更能提升猪只对PRRSV免疫力的次单位疫苗，是目前全球唯一研发PRRSV次单位疫苗成功的企业。
瑞宝基因 章修纲董事长
提到该技术平台的特色，章修纲董事长表示：“我们是全球首先利用标靶免疫细胞传输系统发展出之PRRS次单位疫苗，也是全世界第一支蓝耳病的次单位疫苗。传统疫苗是在体内产生抗体以预防外来病毒，但若病毒早已存在体内或组织内则不见得有效；而此平台是启动Ｔ细胞免疫反应攻击病毒，和传统的活病毒疫苗相比，没有病毒重组的风险、亦没有活病毒疫苗造成的初期免疫抑制。该技术也拥有台湾、美国、中国、韩国、澳洲、与欧盟之完整专利保护。”瑞宝基因事业开发部经理张家荣博士则补充，PRRSV病毒株大致可分为欧洲株和美洲株，目前台湾较常使用的美洲株病毒疫苗对欧洲株并没有抵抗力；而瑞宝PRRSFREE®疫苗是由蛋白质次单位组成，不含病毒，故相较国际大厂生产之PRRS活病毒疫苗不仅安全性较高，对于欧洲株、美洲株、甚至中国及东南亚的高致病性病原株也都具有保护力。瑞宝基因亦可透过基因定序技术快速取得病毒基因序列，最快可在不到三个月的时间内设计并量产出对抗新的突变病毒株的疫苗，较传统疫苗开发快上许多，是对付爆发性流行传染病的一大利器。
瑞宝基因观音厂。(瑞宝基因提供)
策略调整：从竞争到双赢的kingmaker概念
瑞宝技术除了获得台湾农民青睐，也已在俄罗斯、菲律宾、韩国、泰国等地取得药证与订单。关于营销地点的选择，章董事长表示：“我们将全球划分为三个区块：其一是中国，可说是个独立的市场；其次为欧美、加拿大、澳洲，中欧美加澳我们积极的寻找策略伙伴合作；其三则是亚洲，如日韩、俄罗斯、东南亚一带，目前属于瑞宝原厂销售。”然而在去年，瑞宝基因做了策略上的调整，从与其他疫苗厂商的竞争关系，转换为“造王 (kingmaker)”的概念，致力将与瑞宝合作的企业推向世界第一迈进，主打化敌为友，寻求双赢。在各大国际会议及今年六月的第25届国际猪病大会 (International Pig Veterinary Society Congress, IPVS 2018) 寻找合适的策略伙伴，未来希望拓展到牛、羊、猫、狗等其他哺乳类动物，甚至禽类的疫苗。
专利申请放眼全球，呼吁相关单位多加支持
对于生技人相当关心的专利申请，张博士表示，瑞宝的技术平台独步全球且布局完善，目前没有其他竞争者，在专利申请上并不困难，反而是在产学合作的经验中，发现学界在专利申请上，通常只注意到台湾及美国的专利，而缺乏欧洲及中国的专利申请，因此“全球化”的概念相当重要，除了专利写作，专利涵盖的范围也是关键。最后，张博士说：“其实，台湾农业生技有很好的技术涵量，若只评估台湾市场，产值容易被低估，较不受重视;但若评估全球市场，台湾农业生技的产值是相当可观的，希望官学界及大众上能多给予支持，帮助台湾的农业生技行销全世界。”
【本文由瑞宝基因股份有限公司赞助】
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