基因檢測預防「隱形殺手」血栓塞

易被忽略的血栓

心腦血管疾病已是威脅人類健康的元兇之一，根據世界衛生組織 (WHO) 的統計資料顯示，2012 年有 1750 萬人死於心血管疾病，佔全球死亡總數的 31%，在這些死亡人數中，估計約 740 萬人死於冠心病，670 萬人死於中風。血栓塞的致死率高，但往往易被忽略。美國每年有 10-30 萬人因靜脈栓塞死亡，血栓塞相關住院人數超過 50 萬；歐洲每年則有 50 萬人死於靜脈栓塞；臺灣靜脈栓塞發生率約為 1/2000。因心腦血管疾病導致的死亡人數，比癌症的致死率還要來得高，可稱為人類健康的第一殺手。

血栓的成因

血栓是血管中形成的血塊，當血塊愈來愈大，就會塞住血管，造成血栓塞症。血栓是造成心腦血管疾病的一大因素之一，一旦血塊進入心臟影響到心肌，使組織突然缺氧壞死就會造成心肌梗塞。血栓塞症可以分成靜脈栓塞及動脈栓塞。動脈血栓塞的成因大多起因於血小板凝結，當血管因為三酸甘油脂 (TG) 及膽固醇 (CHO) 層積在血管壁上，生成動脈粥狀硬化，很容易使血小板和動脈硬化斑塊摩擦而釋出化學物質導致凝血，進而形成血栓。而靜脈血栓塞  (venous thromboembolism, VTE) 則是因為血液滯留或流動緩慢，使凝血酶啟動、纖維蛋白形成，凝血系統不正常改變所致，因為形成的速度較慢，往往都是到了很嚴重的時候才發現。靜脈血栓塞常好發於高齡者或因懷孕、生產、肥胖、開刀、臥床過久、狼瘡性抗凝血或抗磷脂質抗體症候群的病人。

基因變異會造成先天性血栓塞症

容易形成血栓的不正常傾向稱為「血栓形成體質」(Thrombophilia)，血栓形成體質不是單一疾病，而是指由於抗凝血蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳因子先天變異、凝血系統後天的改變或是先天與後天的交互影響而容易發生血栓塞的疾病或狀態。

血栓形成體質的成因很多，其中基因變異是先天（遺傳）性血栓形成體質的危險因子，包括：

1. 促凝因子異常活化，如第五凝血因子基因發生萊頓變異 (Factor V Leiden)、第二凝血因子 (Factor II，凝血酶原) 基因 G20210A 突變、纖溶酶原激活物抑制物-1 (fibrinolytic enzyme activation inhibitor-1，PAI-1) 的突變等
2. 抗凝血系統基因變異，如 S 蛋白 (Protein S)、C 蛋白 (Protein C) 和抗凝血酶 (antithrombin, AT) 缺陷
3. 複合性因素，如亞甲基四氫葉酸還原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR) 基因 C677T 及A1298C 突變或葉酸及維生素 B6、B12 攝入不足等

Factor V Leiden 及 Factor II G20210A 是血栓塞風險最高的突變

體內的凝血系統是由許多複雜的機制所組成，而造成血栓塞風險最高的突變為第五凝血因子基因發生萊頓變異 (Factor V Leiden G1691A) 會使第 506 號的精胺酸被麩醯胺酸取代 (R506Q)，使活化態的蛋白質 C (activated protein C, APC)  對凝血因子 VIIIa、Va 抑制作用明顯減弱而造成血液處於高凝狀態。Factor V Leiden 的遺傳模式屬常染色體顯性遺傳，分為同型合子及異型合子突變。異型合子突變形成血栓塞的風險較正常人高 5-10 倍；而同型合子突變發生血栓塞的風險則高達 80-100 倍。Factor V Leiden 突變的發生率與人種、地域的不同也有差異，突變率最高的為高加索人，而東南亞、大洋洲、非洲以及拉丁美洲的發生率則較低。

而第二凝血因子（凝血酶原）基因位於 11p11-q12，全長 21 kb，包含 14 個外顯子和 13 個內含子，其基因產物凝血酶原是一種維生素 K 依賴性蛋白。當第二凝血因子3’-非轉譯區 (3’-UTR) 發生 G20210A 突變時，其血栓塞發生的風險較基因正常者上升 2-10 倍不等，風險僅次於第五凝血因子 Leiden 突變。

血栓形成體質與不良妊娠結果關係密切

在妊娠期間約 80% 的血栓栓塞性疾病是靜脈栓塞，而血栓塞症可能引起許多不良的妊娠結果。一般來說，在懷孕後期因為身體的保護機制讓孕婦生產時不會大量失血，因此身體血液會處於高凝狀態。但異常的高凝狀態，會導致胎盤血液循環出現問題，增加死胎、流產、胎兒生長受限、子癇前症、胎盤早剝等不良妊娠風險。除此之外，增大的子宮使靜脈回流受阻，也增加了血栓塞的風險。有研究指出，發生不良妊娠的婦女約 50-70% 有不同程度的先天性血栓塞因素。

葉酸代謝基因 (MTHFR) 突變，可能提高血栓塞風險

亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 是體內葉酸代謝之重要酵素。若 MTHFR 基因發生 C677T 和 A1298C 突變，會使酵素活性下降，造成 5-MTHF 生成下降，進而形成高半胱胺酸 (Homocysteine) 的累積。MTHFR 基因同型合子突變是高半胱胺酸血症的常見因素。高半胱胺酸血症會造成內皮結構損傷，刺激血管平滑肌細胞增生，破壞機體凝血和纖溶系統的平衡影響脂質代謝，將使血液處於高凝狀態容易形成血栓。2000 年 Nelen WL 等人對不同的臨床資料進行病例對照，量化 MTHFR C677T 基因型之整合分析研究，發現高半胱胺酸血症患者發生復發性流產的機率增加了 2-3 倍。

基因檢測可預測遺傳性血栓塞風險

凝血因子先天基因上的變異，會影響血栓塞的發生。可透過基因檢測，進行血栓塞風險的預測。美國婦產科醫學會 (ACOG) 對於血栓形成體質孕婦建議的檢測方式有第五凝血因子 Leiden 突變檢測、第二凝血因子 G20210A 突變檢測、及抗凝血酶、S 蛋白與 C 蛋白的生化檢測等。其中第五凝血因子 Leiden 突變、第二凝血因子 G20210A 的突變 DNA 檢測無論是否正處於妊娠期、正發生急性栓塞症或是正在使用抗凝血藥物階段，基因檢測均是較可靠的檢測方法。

了解風險因素，提前預防血栓塞

美國醫療保健研究與質量局 (AHRQ) 曾提出靜脈血栓塞預防的建議，可進行第五凝血因子基因萊頓變異及第二凝血因子 G20210A 之基因檢測，以釐清自身是否帶有高風險性的基因變異。透過檢測變異位點的基因型及生化指標，評估血栓塞症發病風險，並提早做好預防措施。若基因型為高危險群，可考慮增加血栓塞相關之預防性篩檢頻率，以提早在症狀出現前治療。另外像是準備懷孕或在妊娠早期的婦女，提早瞭解自身是否具有血栓塞先天風險因素，並與醫師充分討論是否進行血栓塞相關預防性投藥，以減少因血栓塞引起的不良妊娠結果。

文 / Louis Huang

參考文獻：

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