基因检测预防“隐形杀手”血栓塞

易被忽略的血栓

心脑血管疾病已是威胁人类健康的元凶之一，根据世界卫生组织 (WHO) 的统计资料显示，2012 年有 1750 万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的 31%，在这些死亡人数中，估计约 740 万人死于冠心病，670 万人死于中风。血栓塞的致死率高，但往往易被忽略。美国每年有 10-30 万人因静脉栓塞死亡，血栓塞相关住院人数超过 50 万；欧洲每年则有 50 万人死于静脉栓塞；台湾静脉栓塞发生率约为 1/2000。因心脑血管疾病导致的死亡人数，比癌症的致死率还要来得高，可称为人类健康的第一杀手。

血栓的成因

血栓是血管中形成的血块，当血块愈来愈大，就会塞住血管，造成血栓塞症。血栓是造成心脑血管疾病的一大因素之一，一旦血块进入心脏影响到心肌，使组织突然缺氧坏死就会造成心肌梗塞。血栓塞症可以分成静脉栓塞及动脉栓塞。动脉血栓塞的成因大多起因于血小板凝结，当血管因为三酸甘油脂 (TG) 及胆固醇 (CHO) 层积在血管壁上，生成动脉粥状硬化，很容易使血小板和动脉硬化斑块摩擦而释出化学物质导致凝血，进而形成血栓。而静脉血栓塞  (venous thromboembolism, VTE) 则是因为血液滞留或流动缓慢，使凝血酶启动、纤维蛋白形成，凝血系统不正常改变所致，因为形成的速度较慢，往往都是到了很严重的时候才发现。静脉血栓塞常好发于高龄者或因怀孕、生产、肥胖、开刀、卧床过久、狼疮性抗凝血或抗磷脂质抗体症候群的病人。

基因变异会造成先天性血栓塞症

容易形成血栓的不正常倾向称为“血栓形成体质”(Thrombophilia)，血栓形成体质不是单一疾病，而是指由于抗凝血蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传因子先天变异、凝血系统后天的改变或是先天与后天的交互影响而容易发生血栓塞的疾病或状态。

血栓形成体质的成因很多，其中基因变异是先天（遗传）性血栓形成体质的危险因子，包括：

1. 促凝因子异常活化，如第五凝血因子基因发生莱顿变异 (Factor V Leiden)、第二凝血因子 (Factor II，凝血酶原) 基因 G20210A 突变、纤溶酶原激活物抑制物-1 (fibrinolytic enzyme activation inhibitor-1，PAI-1) 的突变等
2. 抗凝血系统基因变异，如 S 蛋白 (Protein S)、C 蛋白 (Protein C) 和抗凝血酶 (antithrombin, AT) 缺陷
3. 复合性因素，如亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR) 基因 C677T 及A1298C 突变或叶酸及维生素 B6、B12 摄入不足等

Factor V Leiden 及 Factor II G20210A 是血栓塞风险最高的突变

体内的凝血系统是由许多复杂的机制所组成，而造成血栓塞风险最高的突变为第五凝血因子基因发生莱顿变异 (Factor V Leiden G1691A) 会使第 506 号的精胺酸被麸酰胺酸取代 (R506Q)，使活化态的蛋白质 C (activated protein C, APC)  对凝血因子 VIIIa、Va 抑制作用明显减弱而造成血液处于高凝状态。Factor V Leiden 的遗传模式属常染色体显性遗传，分为同型合子及异型合子突变。异型合子突变形成血栓塞的风险较正常人高 5-10 倍；而同型合子突变发生血栓塞的风险则高达 80-100 倍。Factor V Leiden 突变的发生率与人种、地域的不同也有差异，突变率最高的为高加索人，而东南亚、大洋洲、非洲以及拉丁美洲的发生率则较低。

而第二凝血因子（凝血酶原）基因位于 11p11-q12，全长 21 kb，包含 14 个外显子和 13 个内含子，其基因产物凝血酶原是一种维生素 K 依赖性蛋白。当第二凝血因子3’-非转译区 (3’-UTR) 发生 G20210A 突变时，其血栓塞发生的风险较基因正常者上升 2-10 倍不等，风险仅次于第五凝血因子 Leiden 突变。

血栓形成体质与不良妊娠结果关系密切

在妊娠期间约 80% 的血栓栓塞性疾病是静脉栓塞，而血栓塞症可能引起许多不良的妊娠结果。一般来说，在怀孕后期因为身体的保护机制让孕妇生产时不会大量失血，因此身体血液会处于高凝状态。但异常的高凝状态，会导致胎盘血液循环出现问题，增加死胎、流产、胎儿生长受限、子痫前症、胎盘早剥等不良妊娠风险。除此之外，增大的子宫使静脉回流受阻，也增加了血栓塞的风险。有研究指出，发生不良妊娠的妇女约 50-70% 有不同程度的先天性血栓塞因素。

叶酸代谢基因 (MTHFR) 突变，可能提高血栓塞风险

亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 是体内叶酸代谢之重要酵素。若 MTHFR 基因发生 C677T 和 A1298C 突变，会使酵素活性下降，造成 5-MTHF 生成下降，进而形成高半胱胺酸 (Homocysteine) 的累积。MTHFR 基因同型合子突变是高半胱胺酸血症的常见因素。高半胱胺酸血症会造成内皮结构损伤，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶系统的平衡影响脂质代谢，将使血液处于高凝状态容易形成血栓。2000 年 Nelen WL 等人对不同的临床资料进行病例对照，量化 MTHFR C677T 基因型之整合分析研究，发现高半胱胺酸血症患者发生复发性流产的机率增加了 2-3 倍。

基因检测可预测遗传性血栓塞风险

凝血因子先天基因上的变异，会影响血栓塞的发生。可透过基因检测，进行血栓塞风险的预测。美国妇产科医学会 (ACOG) 对于血栓形成体质孕妇建议的检测方式有第五凝血因子 Leiden 突变检测、第二凝血因子 G20210A 突变检测、及抗凝血酶、S 蛋白与 C 蛋白的生化检测等。其中第五凝血因子 Leiden 突变、第二凝血因子 G20210A 的突变 DNA 检测无论是否正处于妊娠期、正发生急性栓塞症或是正在使用抗凝血药物阶段，基因检测均是较可靠的检测方法。

了解风险因素，提前预防血栓塞

美国医疗保健研究与质量局 (AHRQ) 曾提出静脉血栓塞预防的建议，可进行第五凝血因子基因莱顿变异及第二凝血因子 G20210A 之基因检测，以厘清自身是否带有高风险性的基因变异。透过检测变异位点的基因型及生化指标，评估血栓塞症发病风险，并提早做好预防措施。若基因型为高危险群，可考虑增加血栓塞相关之预防性筛检频率，以提早在症状出现前治疗。另外像是准备怀孕或在妊娠早期的妇女，提早了解自身是否具有血栓塞先天风险因素，并与医师充分讨论是否进行血栓塞相关预防性投药，以减少因血栓塞引起的不良妊娠结果。

文 / Louis Huang

参考文献：

1. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol. 2013 Sep;122(3):706-17.
2. Preventing Hospital-Associated Venous Thromboembolism. Content last reviewed August 2016. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. http://www.ahrq.gov/professionals/quality-patient-safety/patient-safety-resources/resources/vtguide/index.html
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7. 《常见病治疗和预防常识–脑血栓》刘利生. July 1, 2015 元华文创

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