肿瘤突变负荷量(TMB)低却对免疫疗法反应佳!这 2 个因子扮演关键角色!

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肿瘤突变负荷量(tumor mutational burden, TMB)是指在肿瘤的基因外显子编码区的每一兆碱基中,发生置换和插入/缺失突变(非同义突变)的总数。由过去研究和临床试验(如 CheckMate-026、CheckMate-032,CheckMate-227 等)得知,高度 TMB 的肿瘤(主要以非小细胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤为主)对免疫检查点抑制剂(PD-1 抗体 Opdivo (nivolumab) 或/和 CTLA-4 抗体 Yervoy (ipilimumab))反应愈佳。 因为有新抗原可用于重新活化的 T 细胞标靶,而低 TMB 的肿瘤对免疫检查点的临床反应低。

近日,由德州大学 MD Anderson 癌症中心的研究团队所进行的第 2 期临床试验发现,尽管去势疗法无效转移性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)的 TMB 很低,但免疫检查点抑制剂 ipilimumab 仍可促进 T 细胞对肿瘤新抗原的反应,并且延长患者的生存期。另外,他们更进一步指出,T 细胞密度和干扰素 γ (interferon-γ)讯息传递为该亚群的生物标记。相关结果刊登于《Science Translational Medicine》。

与黑色素瘤和 NSCLC 相比,前列腺癌的 TMB 和突变新抗原的频率较低。在一个较大型的第 3 期临床试验中,检查点抑制剂对一小群 mCRPC 患者对有良好的治疗效果。因此,该研究团队去探讨 mCRPC 与免疫检查点抑制剂之间的关系,以确定 ipilimumab 是否可以在 TMB 低的肿瘤中引发抗原特异性 T 细胞反应。

他们招募 30 例 mCRPC患者。其中 29 例至少接受一剂 ipilimumab 的治疗,并可纳入最终分析。首次治疗后的追踪时间中位数为 45.5 个月。在所有患者中,根据影像学检查的无恶化生存期(progression-free survival, PFS)中位数为 3 个月,整体生存期(overall survival, OS)中位数为 24.3 个月。8 例患者(28%)出现 3 级毒性反应,其中最常见的是皮肤炎和腹泻,没有患者出现过 4 级或 5 级毒性反应。

接着,他们依据患者的 PFS 和 OS 分为“良好”和“不利”二组。前者包含 9 例 PFS 大于 6 个月且 OS 大于 1 年的患者。后者包含 10 例 PFS 小于 6 个月且 OS 小于 1 年的患者。在收案时,“良好”组中有 6 名(67%)患者还活着,OS 在 33 到 54 个月之间;“不利”组中的10名患者全部都死于疾病,OS 为 0.6 到 10.3 个月之间。另外,在“良好”组的肿瘤中具有更高的记忆 T 细胞密度和细胞毒性,以及 IFN-γ 讯息传递的表现增加。

此外,他们更发现,从“良好”组分离出的 T 细胞能够辨识和因应肿瘤中存在的新抗原,而“不利”组的 T 细胞似乎没有相同的反应。

该研究作者 Padmanee Sharma 医学博士提到:“根据其的研究结果显示,抗 CTLA-4 免疫检查点疗法值得进一步研究,以开发可改善转移性前列腺癌患者生存率的治疗策略。”另外,他们也正在规划在更大规模且多机构的研究中来深入研究肿瘤 TMB 与免疫检查点抑制剂的关系,以验证当前试验的结果。

延伸阅读:预测免疫治疗后的存活率! 肿瘤突变负荷量(TMB)可望成为新药试验新指标

参考资料:
1. Subudhi SK, et al. Sci Transl Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.eaaz3577.
2. https://www.newswise.com/articles/immunotherapy-effective-in-metastatic-prostate-cancers-with-specific-markers-of-immune-activation

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