美国加州大学圣地牙哥分校（University of California San Diego）医学院团队近日在一个小鼠模型的研究中发现，限时进食法（Time-restricted feeding，TRF）或有助改善与阿兹海默症相关的生理时钟失调。另外，与可以随时自由进食的对照组相比，实施间歇性断食的小鼠大脑中类淀粉蛋白积累有所减少，记忆力表现也较佳。
研究成果于 8 月 21 日在最新一期的国际科学期刊《Cell Metabolism》中发表，团队成员表示间歇性断食胜在易于在日常生活中实行，若能在人类身上重现这些成果，或有望大幅改善阿兹海默症病患及其照顾者的生活品质。
肠道菌群失衡竟是神经退化先兆？两项近期研究解密两者潜在关联（基因线上国际版）生理时钟失调与阿兹海默症关系密不可分
随着全球社会迈向高龄化，好发于 65 岁以上长者的阿兹海默症或会成为世界各国必须正视的一项重大健康挑战。单以美国为例，据阿兹海默症协会（Alzheimer’s Association）估算，截至今年 3 月，全美国有 670 万名阿兹海默症患者。预计到 2060 年，这一数字将倍增至约 1380 万。另外与此相关的医疗照护开支估计高达 3,450 亿美元，到了 2050 年更可能突破 1 兆美元大关，可见阿兹海默症对未来社会可能造成的冲击实在不容忽视。虽然目前尚未有药物能够治愈阿兹海默症，但是医学界基本上已建立共识，认定越早开始介入治疗，就越能够延缓症状恶化、减轻对患者的影响。
除了记忆力衰退、认知障碍、判断力变差、表达及活动能力下降等常见症状以外，有超过 80% 的阿兹海默症患者会出现生理时钟（Circadian rhythm，又称昼夜节律）紊乱的状况，与此相关的问题包括难以入睡和睡眠品质下降，以及夜间认知功能恶化。不幸的是，目前尚未有针对这方面症状的治疗方法。
前述研究文章的第一作者、加州大学圣地牙哥分校医学院神经科学系教授 Paula Desplats 博士指出：“多年来，我们一直认为阿兹海默症患者生理时钟失调是神经系统退化所造成的结果，但现在我们发现情况可能刚好相反 — 生理时钟失调可能是其中一个令病况恶化的因素。”事实上文章里面也有提到，有新证据表明生理时钟失调的现象在临床前期已经出现，随着患者的昼夜活动规律被扰乱，罹患失智症的风险会因而提高，出现认知功能衰退的时间点也可能会提前好几年。Desplats 博士表示，生理时钟失调也许可以成为一个新的切入点，透过调节患者的生理时钟，或有助减缓病情恶化，从而衍生出新的治疗方案。
控制小鼠进食时间，记忆及睡眠状况均得以改善
限时进食法（间歇性断食）顾名思义就是每天只在一段特定时间（约 8-10 小时）内进食，其他时间则完全不吃有热量的东西，从而建立固定的热量摄取模式，使进食规律与营养代谢的生理时钟保持一致。研究人员将患有阿兹海默症的转基因小鼠（Transgenic mice）分成两组，其中一组可以随时自由进食（ad libitum feeding，ALF），而限时进食组每天则只有一段 6 小时的特定时段可以进食，与小鼠的昼夜活动规律一致。如果将之换算至人类，这相当于每天禁食约 14 小时。团队会评估两组小鼠的多个不同范畴，包括生理时钟功能、认知功能、睡眠状况、基因表达和大脑中 β 类淀粉蛋白（Beta-amyloid，Aβ）的沉积情况。
与自由进食组（对照组）相比，研究人员发现限时进食组的小鼠总睡眠时间增加、睡眠更有规律且中断次数较少、也比较不会发生夜间亢奋的状况。此外，限时进食组的小鼠在记忆力和认知功能评估中表现也显著优于对照组。这些结果都表明间歇性断食或有助于减轻阿兹海默症的行为症状。在细胞及分子生物学层面，团队观察到限时进食组小鼠海马体（Hippocampus）中的基因表达与对照组存在显著差异。当中涉及多个与细胞自噬（Autophagy）、脂质处理、神经炎症、以及阿兹海默症的病理变化相关的基因，透过限时进食法，可以令这些基因的转录模式恢复正常。
针对多年来被视为阿兹海默症研究焦点之一的类淀粉蛋白沉积现象，研究人员更发现限时进食组小鼠与对照组相比，大脑中 β 类淀粉蛋白清除率增加，沉积现象显著减少。总体而言，限时进食对阿兹海默症小鼠的影响已经超越新陈代谢的范畴，在调整生理时钟、改善神经退化和调控基因表达等方面都能发挥功效。
实行难度较低不需依赖药物，间歇性断食或成治疗新策略
研究团队尚未确定限时进食是透过哪种机制带来上述观察到的效果，有可能是来自代谢物相互作用的变化或者生物能量学的反应途径，也可能跟生理时钟的时间和强度的调节、表观遗传的改变（Epigenetic modifications）、以及限时进食对食物期待行为（Food-anticipatory activity）和脑部报偿回路（Reward circuit）的影响拉上关系。然而根据研究结果，限时进食确实能够大幅改变阿兹海默症的疾病进程。团队对未来发展表示乐观，因为这种新的治疗策略是建基于生活方式的改变而非依赖药物，临床上实行难度相对较低，也能够快速融入日常生活，他们期望这些研究发现有朝一日能推展至人体临床试验。
Desplats 博士指出，与阿兹海默症相关的生理时钟失调是导致患者被迫要入住疗养院的主要原因，如果能够帮助患者生理时钟恢复正常，对阿兹海默症的临床护理将会是一大贡献，从而让照顾者能够在家中也能为患者提供护理照护。她又提到如果可以在人类身上重现这些成果，间歇性断食将有望成为一种简单易用的方法，大幅改善阿兹海默症病患及其照顾者的生活品质。
延伸阅读：间歇性断食果真有效？科学家拆解个中基因谜团！参考资料：
1. https://today.ucsd.edu/story/intermittent-fasting-improves-alzheimers-pathology
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123002735?via%3Dihub
3. https://www.alz.org/media/documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf
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