美國加州大學聖地牙哥分校（University of California San Diego）醫學院團隊近日在一個小鼠模型的研究中發現，限時進食法（Time-restricted feeding，TRF）或有助改善與阿茲海默症相關的生理時鐘失調。另外，與可以隨時自由進食的對照組相比，實施間歇性斷食的小鼠大腦中類澱粉蛋白積累有所減少，記憶力表現也較佳。
研究成果於 8 月 21 日在最新一期的國際科學期刊《Cell Metabolism》中發表，團隊成員表示間歇性斷食勝在易於在日常生活中實行，若能在人類身上重現這些成果，或有望大幅改善阿茲海默症病患及其照顧者的生活品質。
腸道菌群失衡竟是神經退化先兆？兩項近期研究解密兩者潛在關聯（基因線上國際版）生理時鐘失調與阿茲海默症關係密不可分
隨著全球社會邁向高齡化，好發於 65 歲以上長者的阿茲海默症或會成為世界各國必須正視的一項重大健康挑戰。單以美國為例，據阿茲海默症協會（Alzheimer’s Association）估算，截至今年 3 月，全美國有 670 萬名阿茲海默症患者。預計到 2060 年，這一數字將倍增至約 1380 萬。另外與此相關的醫療照護開支估計高達 3,450 億美元，到了 2050 年更可能突破 1 兆美元大關，可見阿茲海默症對未來社會可能造成的衝擊實在不容忽視。雖然目前尚未有藥物能夠治癒阿茲海默症，但是醫學界基本上已建立共識，認定越早開始介入治療，就越能夠延緩症狀惡化、減輕對患者的影響。
除了記憶力衰退、認知障礙、判斷力變差、表達及活動能力下降等常見症狀以外，有超過 80% 的阿茲海默症患者會出現生理時鐘（Circadian rhythm，又稱晝夜節律）紊亂的狀況，與此相關的問題包括難以入睡和睡眠品質下降，以及夜間認知功能惡化。不幸的是，目前尚未有針對這方面症狀的治療方法。
前述研究文章的第一作者、加州大學聖地牙哥分校醫學院神經科學系教授 Paula Desplats 博士指出：「多年來，我們一直認為阿茲海默症患者生理時鐘失調是神經系統退化所造成的結果，但現在我們發現情況可能剛好相反 — 生理時鐘失調可能是其中一個令病況惡化的因素。」事實上文章裡面也有提到，有新證據表明生理時鐘失調的現象在臨床前期已經出現，隨著患者的晝夜活動規律被擾亂，罹患失智症的風險會因而提高，出現認知功能衰退的時間點也可能會提前好幾年。Desplats 博士表示，生理時鐘失調也許可以成為一個新的切入點，透過調節患者的生理時鐘，或有助減緩病情惡化，從而衍生出新的治療方案。
控制小鼠進食時間，記憶及睡眠狀況均得以改善
限時進食法（間歇性斷食）顧名思義就是每天只在一段特定時間（約 8-10 小時）內進食，其他時間則完全不吃有熱量的東西，從而建立固定的熱量攝取模式，使進食規律與營養代謝的生理時鐘保持一致。研究人員將患有阿茲海默症的轉基因小鼠（Transgenic mice）分成兩組，其中一組可以隨時自由進食（ad libitum feeding，ALF），而限時進食組每天則只有一段 6 小時的特定時段可以進食，與小鼠的晝夜活動規律一致。如果將之換算至人類，這相當於每天禁食約 14 小時。團隊會評估兩組小鼠的多個不同範疇，包括生理時鐘功能、認知功能、睡眠狀況、基因表達和大腦中 β 類澱粉蛋白（Beta-amyloid，Aβ）的沉積情況。
與自由進食組（對照組）相比，研究人員發現限時進食組的小鼠總睡眠時間增加、睡眠更有規律且中斷次數較少、也比較不會發生夜間亢奮的狀況。此外，限時進食組的小鼠在記憶力和認知功能評估中表現也顯著優於對照組。這些結果都表明間歇性斷食或有助於減輕阿茲海默症的行為症狀。在細胞及分子生物學層面，團隊觀察到限時進食組小鼠海馬體（Hippocampus）中的基因表達與對照組存在顯著差異。當中涉及多個與細胞自噬（Autophagy）、脂質處理、神經炎症、以及阿茲海默症的病理變化相關的基因，透過限時進食法，可以令這些基因的轉錄模式恢復正常。
針對多年來被視為阿茲海默症研究焦點之一的類澱粉蛋白沉積現象，研究人員更發現限時進食組小鼠與對照組相比，大腦中 β 類澱粉蛋白清除率增加，沉積現象顯著減少。總體而言，限時進食對阿茲海默症小鼠的影響已經超越新陳代謝的範疇，在調整生理時鐘、改善神經退化和調控基因表達等方面都能發揮功效。
實行難度較低不需依賴藥物，間歇性斷食或成治療新策略
研究團隊尚未確定限時進食是透過哪種機制帶來上述觀察到的效果，有可能是來自代謝物相互作用的變化或者生物能量學的反應途徑，也可能跟生理時鐘的時間和強度的調節、表觀遺傳的改變（Epigenetic modifications）、以及限時進食對食物期待行為（Food-anticipatory activity）和腦部報償迴路（Reward circuit）的影響拉上關係。然而根據研究結果，限時進食確實能夠大幅改變阿茲海默症的疾病進程。團隊對未來發展表示樂觀，因為這種新的治療策略是建基於生活方式的改變而非依賴藥物，臨床上實行難度相對較低，也能夠快速融入日常生活，他們期望這些研究發現有朝一日能推展至人體臨床試驗。
Desplats 博士指出，與阿茲海默症相關的生理時鐘失調是導致患者被迫要入住療養院的主要原因，如果能夠幫助患者生理時鐘恢復正常，對阿茲海默症的臨床護理將會是一大貢獻，從而讓照顧者能夠在家中也能為患者提供護理照護。她又提到如果可以在人類身上重現這些成果，間歇性斷食將有望成為一種簡單易用的方法，大幅改善阿茲海默症病患及其照顧者的生活品質。
延伸閱讀：間歇性斷食果真有效？科學家拆解箇中基因謎團！參考資料：
1. https://today.ucsd.edu/story/intermittent-fasting-improves-alzheimers-pathology
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123002735?via%3Dihub
3. https://www.alz.org/media/documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
