免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibotor）是近年癌症疗法一大突破，其作用机制是透过抑制癌细胞的免疫检查点作用，使免疫系统能精准辨识肿瘤抗原、进而展开攻击。对一些采取传统癌症疗法无效的患者而言，这项免疫疗法带来新治疗契机，但要维持免疫检查点抑制剂长期效果、提升治疗反应率则是目前一大挑战。
面对免疫疗法因肿瘤产生抗药性的治疗无效困境，近期新发布于《Nature》研究提出一项新型小分子药物，透过诱导生物体中合成左旋 Z-DNA，能够引发肿瘤坏死（tumor necrosis）机制。此药物不仅表现出高度免疫原性（immunogenicity），团队更证实 Z-DNA 可以对抗黑色素瘤产生的抗药性机制，使免疫检查点抑制剂恢复疗效。
特定胺基酸组合可预防阿兹海默症脑萎缩？（基因线上国际版）Z-DNA 和抗肿瘤免疫反应的关系？
一般生物体中常见 DNA 可依照结构差异分为 A-DNA、B-DNA 与 Z-DNA。A-DNA、B-DNA 都是右旋结构，Z-DNA 则是较少见的左旋结构。科学家推论，Z-DNA 与常见 DNA 构型相对的翻转（flipon）现象，可能是生物进化过程中，突变机率较低的一种演变策略。
Z-DNA 其中一个重要作用，是调节生物体对外来病毒或受感染细胞的免疫反应。参与 Z-DNA 免疫机制的两个主要蛋白有 ADAR1、ZBP1；两蛋白结构中都带有 Zα 结合域，对 Z-DNA 表现高度亲和度。
当发生发炎反应，高浓度的干扰素（interferon）会诱导肿瘤细胞上的 AADR1、ZBP1 作用，不过两蛋白的作用目的相反。 当 ADAR1 Zα 与 Z-DNA 结合、会减弱免疫系统的攻击，癌症增生便是仰赖纤维母细胞（fibroblast）上高度表达的 ADAR1，借此逃逸免疫系统拦截。相反的， ZBP1 Zα 与 Z-DNA 结合则会活化免疫作用，促使肿瘤细胞死亡。
此研究新提出的小分子药物能诱导 Z-DNA 合成，其抗癌效果即是借由活化 ZBP1 破坏纤维母细胞生长、并绕过会支持癌细胞增生的 ADAR1 作用，达成引发肿瘤细胞死亡。
高度免疫原性，对癌症突变也有效！
此实验性小分子药物 CBL0137 属于乳癌药 Curaxin 家族中的一类，由于具有高度免疫原性，因此即使癌细胞累积突变增加也能产生药效。在对免疫疗法无效的黑色素瘤小鼠模型中，CBL0137 已证实可以借由生成 Z-DNA 诱导肿瘤细胞坏死，达成恢复标靶 PD-1 免疫检查点抑制剂的功能。
目前研究显示 CBL0137 无安全疑虑，未来则需要更多试验评估其与抗 PD-1 免疫疗法联合治疗的成效。 CBL0137 一期临床试验预计于今年下半年展开，将在黑色素瘤患者中进行免疫治疗。
该研究共同作者 Siddharth Balachandran 博士说道，对于一线免疫治疗失败的患者来说，这是一项重要的研究，透过在癌症免疫疗法中添加免疫佐剂，可以重新点燃免疫疗法的成效，使对免疫治疗反应率低的族群产生疗效。
延伸阅读：免疫疗法生力军？新型态 T 细胞更具抗癌力参考资料：
1. Nature, 2022; https://www.nature.com/articles/s41586-022-04753-7
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