無時差直擊 2021 歐洲腫瘤內科學會 ESMO:免疫療法治療實體腫瘤的趨勢!

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實體腫瘤約佔成人癌症 90%,它可能發生於許多人體器官,包含乳房、肺部、前列腺、膀胱及腎臟等等。正常情況下,細胞 DNA 複製失誤時有自動修復的修補機制,也就是 DNA 錯配修復(DNA Mismatch Repair, MMR),當這項機制異常使得體內錯誤的 DNA 不斷累積,便可能導致癌症;這種現象稱為錯配修復功能缺陷(dMMR)。

MMR 是維持遺傳物質穩定的重要功能,它能夠確保 DNA 複製或重組時含氮鹼基正確配對。若 dMMR 會使得基因組受到影響,並且基因的突變頻率增加,突變特別會出現在 DNA 簡單重複片段的微衛星不穩定(microsatellite instability, MSI) 部位。

高度微衛星不穩定性(High Microsatellite Instability, MSI-H)是一種誘導基因累積突變的高突變表現型(hypermutable phenotype),MSI-H 會導致細胞在生長、複製與凋亡的過程中,不斷累積助長腫瘤增生的致癌突變基因。在許多癌症類型中,子宮內膜癌(endometrial carcinoma, EC)及結直腸癌(colorectal carcinoma, CRC)患者帶有相當高比率的 MSI-H 生物標記。

免疫檢查則是正常生物體的保護機制,當 T 細胞辨識到腫瘤細胞上的特殊蛋白,T 細胞會跟腫瘤細胞結合並啟動細胞毒殺作用,T 細胞表面負責辨識的構造稱為免疫檢查蛋白。免疫檢查抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)則是一套調節的功能,避免 T 細胞引起過激烈的自體免疫反應。ICI 是當今癌症治療的重要突破,不僅得以干擾腫瘤細胞的訊息傳遞,也透過免疫作用消除癌細胞。

歐洲腫瘤內科學會(ESMO)為歐洲年度最盛大的臨床腫瘤學術會議。2021 ESMO 「癌症免疫療法的生物標記」(Biomarkers for cancer immunotherapy)論壇中,多位專家學者深入討論免疫療法能如何改善 dMMR/MSI-H 癌症治療。該論壇由來自巴黎第六大學(University Pierre et Marie Curie)Thierry Andre’ 教授主持,與會專家包含加拿大英屬哥倫比亞大學(University of British Columbia) Anna Tinker 教授,以及德國 Targos Molecular Pathology GmbH 的 Josef Ruschoff 教授。

ESMO 2021 最新趨勢:高風險轉移性癌症的免疫療法(基因線上國際版)

ICI 治療的癌症生物標記

PD-L1 是一種免疫抑制分子,它會被腫瘤細胞吸收並促進腫瘤生長。腫瘤突變負荷量(Tumor Mutational Burde, TMB)則是腫瘤細胞外顯子中,所有體細胞非同義突變的總和。PD-L1 、 TMB-H,以及 dMMR/MSI-H 都是許多癌症的重要生物標記。

dMMR/MSI-H 類型的腫瘤具有相當高的突變負荷量,也因為腫瘤浸潤淋巴細胞程度高,因此對 ICI 的表現好。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)及歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)的治療指引中,皆建議許多癌症進行 MMR/MSI 檢測,免疫組織化學染色(IHC)則是評估 dMMR/MSI-H 的標準檢測方式。

當免疫組織化學染色無法判定腫瘤特性時,就需要使用 PCR、NGS 定序輔助,因為不同腫瘤型態的 dMMR/MSI-H 差異相當大。所有癌症類型中,林奇氏症(Lynch syndrome)出現 dMMR/MSI-H 腫瘤頻率最高,包含子宮內膜癌以及結直腸癌。

ICI 應用於治療晚期 dMMR/MSI-H 子宮內膜癌療效

根據歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)、歐洲放射腫瘤學會(ESTRO)、歐洲病理學會(ESP)的治療指引,皆建議將子宮內膜癌的治療需進行腫瘤細胞分子檢測,且 pembrolizumab 為 dMMR/MSI 患者的第二線治療。

美國 NCCN Guidlines 也建議子宮內膜癌治療前,應進行遺傳物質的分子診斷,例如 MMR/MSI 測試,如果確認是 dMMR/MSI-H,則建議二線治療採用 pembrolizumab、nivolizumab 或 dostralizumab。

在子宮內膜癌的癌症免疫療法上,標靶 PD-1/PD-L1 途徑是相當有用的策略。不論是 ICI 單獨治療(如 pembrolizumab 或 dostarlimab),或者 pembrolizumab 結合 Lenvatinib 治療無錯配修復功能缺陷(MMRp)子宮內膜癌病患,都顯示 ICI 應用於治療子宮內膜癌病患反應率佳,且反應延續時間長。

許多三期臨床試驗正在評估 ICI 和其他抗 PD-1/PD-L1 藥物組合的療效,另外也有許多研究以 PD-1/PD-L1 抑制劑 avelumab 或 durvalumab 作為晚期子宮內膜癌的單獨療法。Pembrolizumab 和 dostarlimab 在子宮內膜癌的治療具有可控的安全性,與過往的研究一致。

ICI 應用於 dMMR/MSI-H 實體腫瘤療效

對於林奇氏的散發性癌症(sporadic cancer),或者不屬於於林奇氏症的腫瘤類型,都應確認其是否屬於 MSI、dMMR 狀態。Pembrolizumab 是美國 FDA 與歐洲 EMA 新核准用於轉移性大腸癌的一線治療方式。

Nivolumab 與低劑量 ipilimumab 的組合治療方案也已被 FDA、EMA 核准,用於已接受過 fluoropyrimidine 組合治療的 dMMR/MSI-H 轉移性大腸癌病患。 dMMR/MSI 實體腫瘤方面,FDA 已核准 pembrolizumab 用於接受過治療仍惡化的晚期實體腫瘤。

在一組具低毒性的晚期實體腫瘤患者試驗中,dostarlimab 顯示持久的抗腫瘤活性。FDA 批准晚期 dMMR 子宮內膜癌患者在鉑類(platinum)藥物治療期間或之後,可結合接受 dostarlimab 治療;EMA 批准對象則是 dMMR/MSI-H 子宮內膜癌患者。另外復發性 dMMR 腫瘤在接受過治療仍惡化、或者沒有其他適合替代療法的情況下,FDA 也批准可採用 doostarlmib 治療。 

泛癌臨床治療的生物標記

接受 ICI 治療的 dMMR/MSI 結直腸癌病患,經常發生腫瘤假性進展(pseudoprogression),約有 10% dMMR/MSI 結直腸癌病患會出現腫瘤假性進展;主要放射線進展有 52% 出現在治療前 3 個月,其中包含 3/4 患者接受單一抗 PD-1 藥物、1/4 接受抗 PD-1 與抗 CTL4 組合治療。腫瘤假性進展經常伴隨著臨床表現改善的跡象,包含疼痛降低、體重增加,以及癌胚胎抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)數量減少。

對於 dMMR/MSI 癌症治療而言,2020 年 ESGO/ESTRO/ESP 皆有共識,以抗 PD-1 為基礎的免疫療法結合 pembrolizumab 為建議的治療模式。

參考資料:
1. https://www.geneonline.com/how-patients-with-dmmr-msi-h-tumors-can-benefit-from-immunotherapy/

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