无时差直击 2021 欧洲肿瘤内科学会 ESMO:免疫疗法治疗实体肿瘤的趋势!

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实体肿瘤约占成人癌症 90%,它可能发生于许多人体器官,包含乳房、肺部、前列腺、膀胱及肾脏等等。正常情况下,细胞 DNA 复制失误时有自动修复的修补机制,也就是 DNA 错配修复(DNA Mismatch Repair, MMR),当这项机制异常使得体内错误的 DNA 不断累积,便可能导致癌症;这种现象称为错配修复功能缺陷(dMMR)。

MMR 是维持遗传物质稳定的重要功能,它能够确保 DNA 复制或重组时含氮碱基正确配对。若 dMMR 会使得基因组受到影响,并且基因的突变频率增加,突变特别会出现在 DNA 简单重复片段的微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI) 部位。

高度微卫星不稳定性(High Microsatellite Instability, MSI-H)是一种诱导基因累积突变的高突变表现型(hypermutable phenotype),MSI-H 会导致细胞在生长、复制与凋亡的过程中,不断累积助长肿瘤增生的致癌突变基因。在许多癌症类型中,子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)及结直肠癌(colorectal carcinoma, CRC)患者带有相当高比率的 MSI-H 生物标记。

免疫检查则是正常生物体的保护机制,当 T 细胞辨识到肿瘤细胞上的特殊蛋白,T 细胞会跟肿瘤细胞结合并启动细胞毒杀作用,T 细胞表面负责辨识的构造称为免疫检查蛋白。免疫检查抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)则是一套调节的功能,避免 T 细胞引起过激烈的自体免疫反应。ICI 是当今癌症治疗的重要突破,不仅得以干扰肿瘤细胞的讯息传递,也透过免疫作用消除癌细胞。

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)为欧洲年度最盛大的临床肿瘤学术会议。2021 ESMO “癌症免疫疗法的生物标记”(Biomarkers for cancer immunotherapy)论坛中,多位专家学者深入讨论免疫疗法能如何改善 dMMR/MSI-H 癌症治疗。该论坛由来自巴黎第六大学(University Pierre et Marie Curie)Thierry Andre’ 教授主持,与会专家包含加拿大英属哥伦比亚大学(University of British Columbia) Anna Tinker 教授,以及德国 Targos Molecular Pathology GmbH 的 Josef Ruschoff 教授。

ESMO 2021 最新趋势:高风险转移性癌症的免疫疗法(基因线上国际版)

ICI 治疗的癌症生物标记

PD-L1 是一种免疫抑制分子,它会被肿瘤细胞吸收并促进肿瘤生长。肿瘤突变负荷量(Tumor Mutational Burde, TMB)则是肿瘤细胞外显子中,所有体细胞非同义突变的总和。PD-L1 、 TMB-H,以及 dMMR/MSI-H 都是许多癌症的重要生物标记。

dMMR/MSI-H 类型的肿瘤具有相当高的突变负荷量,也因为肿瘤浸润淋巴细胞程度高,因此对 ICI 的表现好。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)及欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)的治疗指引中,皆建议许多癌症进行 MMR/MSI 检测,免疫组织化学染色(IHC)则是评估 dMMR/MSI-H 的标准检测方式。

当免疫组织化学染色无法判定肿瘤特性时,就需要使用 PCR、NGS 定序辅助,因为不同肿瘤型态的 dMMR/MSI-H 差异相当大。所有癌症类型中,林奇氏症(Lynch syndrome)出现 dMMR/MSI-H 肿瘤频率最高,包含子宫内膜癌以及结直肠癌。

ICI 应用于治疗晚期 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌疗效

根据欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)、欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)、欧洲病理学会(ESP)的治疗指引,皆建议将子宫内膜癌的治疗需进行肿瘤细胞分子检测,且 pembrolizumab 为 dMMR/MSI 患者的第二线治疗。

美国 NCCN Guidlines 也建议子宫内膜癌治疗前,应进行遗传物质的分子诊断,例如 MMR/MSI 测试,如果确认是 dMMR/MSI-H,则建议二线治疗采用 pembrolizumab、nivolizumab 或 dostralizumab。

在子宫内膜癌的癌症免疫疗法上,标靶 PD-1/PD-L1 途径是相当有用的策略。不论是 ICI 单独治疗(如 pembrolizumab 或 dostarlimab),或者 pembrolizumab 结合 Lenvatinib 治疗无错配修复功能缺陷(MMRp)子宫内膜癌病患,都显示 ICI 应用于治疗子宫内膜癌病患反应率佳,且反应延续时间长。

许多三期临床试验正在评估 ICI 和其他抗 PD-1/PD-L1 药物组合的疗效,另外也有许多研究以 PD-1/PD-L1 抑制剂 avelumab 或 durvalumab 作为晚期子宫内膜癌的单独疗法。Pembrolizumab 和 dostarlimab 在子宫内膜癌的治疗具有可控的安全性,与过往的研究一致。

ICI 应用于 dMMR/MSI-H 实体肿瘤疗效

对于林奇氏的散发性癌症(sporadic cancer),或者不属于于林奇氏症的肿瘤类型,都应确认其是否属于 MSI、dMMR 状态。Pembrolizumab 是美国 FDA 与欧洲 EMA 新核准用于转移性大肠癌的一线治疗方式。

Nivolumab 与低剂量 ipilimumab 的组合治疗方案也已被 FDA、EMA 核准,用于已接受过 fluoropyrimidine 组合治疗的 dMMR/MSI-H 转移性大肠癌病患。 dMMR/MSI 实体肿瘤方面,FDA 已核准 pembrolizumab 用于接受过治疗仍恶化的晚期实体肿瘤。

在一组具低毒性的晚期实体肿瘤患者试验中,dostarlimab 显示持久的抗肿瘤活性。FDA 批准晚期 dMMR 子宫内膜癌患者在铂类(platinum)药物治疗期间或之后,可结合接受 dostarlimab 治疗;EMA 批准对象则是 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者。另外复发性 dMMR 肿瘤在接受过治疗仍恶化、或者没有其他适合替代疗法的情况下,FDA 也批准可采用 doostarlmib 治疗。 

泛癌临床治疗的生物标记

接受 ICI 治疗的 dMMR/MSI 结直肠癌病患,经常发生肿瘤假性进展(pseudoprogression),约有 10% dMMR/MSI 结直肠癌病患会出现肿瘤假性进展;主要放射线进展有 52% 出现在治疗前 3 个月,其中包含 3/4 患者接受单一抗 PD-1 药物、1/4 接受抗 PD-1 与抗 CTL4 组合治疗。肿瘤假性进展经常伴随着临床表现改善的迹象,包含疼痛降低、体重增加,以及癌胚胎抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)数量减少。

对于 dMMR/MSI 癌症治疗而言,2020 年 ESGO/ESTRO/ESP 皆有共识,以抗 PD-1 为基础的免疫疗法结合 pembrolizumab 为建议的治疗模式。

参考资料:
1. https://www.geneonline.com/how-patients-with-dmmr-msi-h-tumors-can-benefit-from-immunotherapy/

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