亞洲生技論壇菁英雲集，剖析細胞及基因療法現況與展望

於 7 月 26 日至 28 日於台北南港展覽館舉行的「2023 亞洲生技論壇」是本屆 BIO Asia-Taiwan 亞洲生技大會的核心項目之一，一連三天共辦理 15 場次，共吸引來自 30 多國、超過 1500 名生技專業人士參與。論壇涵蓋主題亦非常廣泛，舉凡國際投資趨勢、市場供應鏈、數位醫療、創新醫材、mRNA 藥物和細胞及基因療法等生醫界熱門議題皆有囊括。

匯聚國內外產學專家，暢談 CGT 前沿發展

由中央研究院（中研院）協辦，在 7 月 28 日早上舉辦的論壇中，大會以「細胞及基因療法和新型賦能平台（Cell and Gene Therapies with Novel Enabling Platform）」為題，邀請到多名國內外專家學者出席，分享細胞及基因療法（CGT）的發展現況與未來展望。專題演講嘉賓包括曾經擔任諾華（Norvartis）全球藥物開發總裁兼醫療長，現為投資公司 Syncona 管理合夥人的蔡正華醫師（Dr. John Tsai）、哈佛大學醫學院副教授暨美國精準遺傳醫學公司 AKOUOS 創辦人 Luk H. Vandenberghe 博士、全福生技（BRIM Biotechnology）總經理徐文祺博士、中研院化學所特聘研究員陳玉如博士、以及賽紐仕醫藥（Syneos Health）細胞與基因療法商業發展資深總監 Wei Wang 博士。

蔡正華醫師在其「細胞及基因療法的前沿」專題演講中提到，CGT 的發展速度在過去幾年正在不斷加快，去年全球研發中的細胞療法及基因療法藥物的產品線都已經突破 2,000 個，最大宗的適應症為癌症和罕見疾病。以基因療法為例，截至今年第二季，已進入臨床試驗的產品數目佔總數達 25 %，適應症涵蓋血液科、皮膚科、眼科、耳科、代謝疾病等多個領域，另外更有至少 6 款藥物已進入新藥查驗登記（New Drug Application，NDA）。蔡醫師表示 CGT 的發展雖然仍在起步階段，但是隨著投藥系統和生產製程等方面的新技術不斷湧現，相關領域的佈局亦將隨著日趨成熟的技術而調整，醫藥產品的數量和品質也將持續提升。除此之外，蔡醫師也預期 CGT 會繼續朝向非腫瘤適應症發展，未來出現的新藥的應用範圍將超越罕見疾病的範疇，邁向發病率較高的疾病。然而在一片榮景之中，因應更多的新藥問世讓潛在受惠的人口的大幅增加，藥品價格及健保給付的議題將無可避免的浮上檯面。

CGT 發展正處於十字路口，未來市場前景整體樂觀

Luk Vandenberghe 教授形容 CGT 的發展正「置身十字路口（at a crossroads）」。他表示 CGT 市場確實發展迅速，規模估計已高達 100 億美元，近年亦有多家跨國製藥大廠斥資數十億美元，透過併購以壯大自家產品線。然而在風光背後也藏有不容忽視的隱憂，首先大量新藥的安全性是一個必須正視的課題。由於 CGT 沒有過往先例可循，研究人員對藥理控制與用藥劑量的所知仍相當有限。不幸的是，過去數年也曾發生病人在臨床試驗期間出現嚴重不良反應甚至因而死亡的憾事，繼而令相關試驗胎死腹中。此外，CGT 在生產製造上也是一大挑戰，當中包括在成本、人才供給和可擴充性（Scalability）等方面的難題，加上新療法的監管要求會比傳統藥物更多且複雜，而所需的品質管理機制也尚未成熟，這些因素都有可能阻礙 CGT 的成長。不過 Vandenberghe 教授相信，隨著基因編輯、類病毒顆粒（VLP）、脂質奈米顆粒（LNP）、腺相關病毒（AAV）等創新技術不斷湧現，加上專業人才、法規知識和臨床經驗逐步累積，在不遠的將來，細胞及基因療法新藥將可繼續發揮其革新性的效益，獲得核准的新藥也會隨之增加。

美國生技公司 AKOUOS 創辦人 Luk Vandenberghe 教授發表專題演講

擬訂臨床試驗劑量影響因素眾多，新舊療法估算方式大不同

全福生技徐文祺總經理的演講主要談及細胞療法在進行首次人體試驗（First-in-human study，FIH）期間，擬訂初始劑量時需考量的各種因素。例如如何提升 CAR-T 細胞的治療持續性、理解劑量與反應之間的關係、以及如何將臨床前研究的數據有效轉化為具實質助益的臨床試驗劑量的資訊等。她亦強調傳統腫瘤藥物與細胞療法在首次人體試驗設計的差異，前者的藥效與毒性往往都與劑量相關，所以在訂定劑量時通常只考慮藥物毒性（安全性）。然而 CAR-T 細胞療法的療效未必會隨劑量上升而增加，因此在決定細胞用量時應當同時顧及藥效與毒性。

事實上，目前在細胞及基因療法的 FIH 試驗中，更多時候是根據經驗方法（Empirical method），在毒性可管控以及讓患者享有最佳治療效益的前提下決定劑量。另外立法機關也開始鼓勵開發商使用預測性的方法，例如酵素動力學（Enzyme kinetics）和異速生長比率（Allometric scaling）來決定 FIH 所使用的劑量。針對使用 AAV 作為載體的基因療法，徐總經理也提出利用劑量比例（Dose scaling）的經驗公式，以動物實驗所得的劑量數據，再乘以活性因子（Activity factor）和比例因子（Scaling factor）來估算合適劑量。

運用蛋白基因體大數據，解密非吸菸性肺癌潛在致病機轉

國際蛋白質體學（Proteomics）研究先驅、中研院化學所特聘研究員陳玉如博士則在此次論壇中親身分享其團隊在探索非吸菸性肺癌（Non-smoking lung cancer）成因方面的重大發現，該研究於在 2020 年 7 月榮登國際頂尖科學期刊《Cell》封面故事。團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學（Multiomics）大數據，找出與非吸菸肺癌患者的潛在致病機制有關的重要基因突變。同時團隊又透過蛋白質體學的特徵將肺腺癌分為五個亞型，當中包括一個先前未被發現的「類晚期」亞型。憑藉這個發現，或有望早期偵測潛在高風險或早期肺癌患者，進一步提供密集的監測和考慮合適的佐劑，從而防止病情惡化。陳博士強調研究成果有望帶來肺癌治療的「典範轉移（Paradigm shift）」，實現早期偵測、及早治療，從而提升治癒率和存活率。另外除了非吸菸性肺癌以外，團隊利用多體學大數據開發創新腫瘤檢測工具的研究亦已拓展至乳癌，成果有望於不久的將來送審並發表。

CGT 市場遭逢「完美風暴」，產品商業化難關重重

賽紐仕醫藥 Wei Wang 總監的演講是從國際委託臨床試驗研究（CRO）公司的角度，剖析細胞及基因療法在商業化歷程中遇到的困難與挑戰。他以「完美風暴」（Perfect storm，意思指多種負面因素剛好湊在一起，造成一個極端困難的局面）」一詞來形容 CGT 市場現時正面對的困境。首先他提到雖然 CGT 市場的規模、上市產品數目和產品銷售額都仍然呈現上升趨勢，但 CGT 要從臨床前期進入臨床試驗，到最終得以商業化的難度也同時與日俱增。舉例來說，CGT 開發商的募資總金額從 2021 年的約 227 億大跌至去年的 126 億，2023 年 1 月錄得的投資年增長率（Year over year investment）與去年相比是負成長 59%。另外賽紐仕醫藥曾經對生技公司關鍵決策者進行問卷調查，受訪者普遍認為 CGT 最大的挑戰在於沒有類似的藥物開發經驗可以遵循，只能反覆試誤，因此資金是否充足成為首要因素。再者，如何維持受試患者的試驗依從度，確保他們持續參與也是一大難關。

除了上述的難關之外，Wei Wang 總監也表示 CGT 在證據生成、基礎設施與物流供應鏈、臨床試驗實施、長期跟進試驗（需時可長達 15 年）、與患者的溝通、還有藥品價格高昂等六大問題都令 CGT 的發展陷入泥淖。他指出大多數擁有 CGT 業務的生技公司已經建立了核心科學技術、領導階層團隊、與商業策略三個基石，下一步須將 CGT 建構成為平台，並發展為成熟的資產開發商業模式，以達到產品差異化的目的，進而創造出獨特的價值。

國際級產學專家同台交流，共商台灣 CGT 可行發展方向

專家小組討論環節由中研院基因體研究中心沈家寧博士主持，五位專家講者熱烈對談，又對台灣投入 CGT 研發出謀獻策。首先蔡正華醫師強調必須對個別患者族群有精確了解，以終為始作逆向規劃，從結果反向逐步推論出應該施行的步驟。Wei Wang 總監則補充，CGT 開發商需要和醫療服務提供者充分溝通，了解患者的需求，並應關注產品上市後將由誰買單。徐文祺總經理則強調預測性方法對釐定 FIH 研究初始劑量的重要性。此外，為了患者的福祉，她希望台灣的生技企業能保持開放的心態，更多效法歐美地區推動競爭前合作（Pre-competitive collaboration），透過經驗分享和知識交流突破研發瓶頸。Vandenberghe 教授和蔡醫師對此都表示非常認同，二人分別以裘馨氏肌肉失養症（Duchenne muscular dystrophy）的 AAV 載體基因療法和新冠疫苗兩大成功個案為例，說明各大藥廠間若能有更多交流合作，對各自的產品研發都會大有助益。

陳玉如博士在討論中提到，目前台灣的實驗室開發檢測（Laboratory-developed tests，LDTs）法規比較注重基因檢測方面，但蛋白質的精準檢測卻仍未受到重視，需要急起直追。Vandenberghe 教授則分享，在來台參與論壇的這幾天與台灣的專家進行了熱絡的討論交流，從中他也發現台灣在晶片及分析方法上具有獨特優勢，皆能為 CGT 的安全性進行把關。