亚洲生技论坛菁英云集，剖析细胞及基因疗法现况与展望

于 7 月 26 日至 28 日于台北南港展览馆举行的“2023 亚洲生技论坛”是本届 BIO Asia-Taiwan 亚洲生技大会的核心项目之一，一连三天共办理 15 场次，共吸引来自 30 多国、超过 1500 名生技专业人士参与。论坛涵盖主题亦非常广泛，举凡国际投资趋势、市场供应链、数位医疗、创新医材、mRNA 药物和细胞及基因疗法等生医界热门议题皆有囊括。

汇聚国内外产学专家，畅谈 CGT 前沿发展

由中央研究院（中研院）协办，在 7 月 28 日早上举办的论坛中，大会以“细胞及基因疗法和新型赋能平台（Cell and Gene Therapies with Novel Enabling Platform）”为题，邀请到多名国内外专家学者出席，分享细胞及基因疗法（CGT）的发展现况与未来展望。专题演讲嘉宾包括曾经担任诺华（Norvartis）全球药物开发总裁兼医疗长，现为投资公司 Syncona 管理合伙人的蔡正华医师（Dr. John Tsai）、哈佛大学医学院副教授暨美国精准遗传医学公司 AKOUOS 创办人 Luk H. Vandenberghe 博士、全福生技（BRIM Biotechnology）总经理徐文祺博士、中研院化学所特聘研究员陈玉如博士、以及赛纽仕医药（Syneos Health）细胞与基因疗法商业发展资深总监 Wei Wang 博士。

蔡正华医师在其“细胞及基因疗法的前沿”专题演讲中提到，CGT 的发展速度在过去几年正在不断加快，去年全球研发中的细胞疗法及基因疗法药物的产品线都已经突破 2,000 个，最大宗的适应症为癌症和罕见疾病。以基因疗法为例，截至今年第二季，已进入临床试验的产品数目占总数达 25 %，适应症涵盖血液科、皮肤科、眼科、耳科、代谢疾病等多个领域，另外更有至少 6 款药物已进入新药查验登记（New Drug Application，NDA）。蔡医师表示 CGT 的发展虽然仍在起步阶段，但是随着投药系统和生产制程等方面的新技术不断涌现，相关领域的布局亦将随着日趋成熟的技术而调整，医药产品的数量和品质也将持续提升。除此之外，蔡医师也预期 CGT 会继续朝向非肿瘤适应症发展，未来出现的新药的应用范围将超越罕见疾病的范畴，迈向发病率较高的疾病。然而在一片荣景之中，因应更多的新药问世让潜在受惠的人口的大幅增加，药品价格及健保给付的议题将无可避免的浮上台面。

CGT 发展正处于十字路口，未来市场前景整体乐观

Luk Vandenberghe 教授形容 CGT 的发展正“置身十字路口（at a crossroads）”。他表示 CGT 市场确实发展迅速，规模估计已高达 100 亿美元，近年亦有多家跨国制药大厂斥资数十亿美元，透过并购以壮大自家产品线。然而在风光背后也藏有不容忽视的隐忧，首先大量新药的安全性是一个必须正视的课题。由于 CGT 没有过往先例可循，研究人员对药理控制与用药剂量的所知仍相当有限。不幸的是，过去数年也曾发生病人在临床试验期间出现严重不良反应甚至因而死亡的憾事，继而令相关试验胎死腹中。此外，CGT 在生产制造上也是一大挑战，当中包括在成本、人才供给和可扩充性（Scalability）等方面的难题，加上新疗法的监管要求会比传统药物更多且复杂，而所需的品质管理机制也尚未成熟，这些因素都有可能阻碍 CGT 的成长。不过 Vandenberghe 教授相信，随着基因编辑、类病毒颗粒（VLP）、脂质奈米颗粒（LNP）、腺相关病毒（AAV）等创新技术不断涌现，加上专业人才、法规知识和临床经验逐步累积，在不远的将来，细胞及基因疗法新药将可继续发挥其革新性的效益，获得核准的新药也会随之增加。

美国生技公司 AKOUOS 创办人 Luk Vandenberghe 教授发表专题演讲

拟订临床试验剂量影响因素众多，新旧疗法估算方式大不同

全福生技徐文祺总经理的演讲主要谈及细胞疗法在进行首次人体试验（First-in-human study，FIH）期间，拟订初始剂量时需考量的各种因素。例如如何提升 CAR-T 细胞的治疗持续性、理解剂量与反应之间的关系、以及如何将临床前研究的数据有效转化为具实质助益的临床试验剂量的资讯等。她亦强调传统肿瘤药物与细胞疗法在首次人体试验设计的差异，前者的药效与毒性往往都与剂量相关，所以在订定剂量时通常只考虑药物毒性（安全性）。然而 CAR-T 细胞疗法的疗效未必会随剂量上升而增加，因此在决定细胞用量时应当同时顾及药效与毒性。

事实上，目前在细胞及基因疗法的 FIH 试验中，更多时候是根据经验方法（Empirical method），在毒性可管控以及让患者享有最佳治疗效益的前提下决定剂量。另外立法机关也开始鼓励开发商使用预测性的方法，例如酵素动力学（Enzyme kinetics）和异速生长比率（Allometric scaling）来决定 FIH 所使用的剂量。针对使用 AAV 作为载体的基因疗法，徐总经理也提出利用剂量比例（Dose scaling）的经验公式，以动物实验所得的剂量数据，再乘以活性因子（Activity factor）和比例因子（Scaling factor）来估算合适剂量。

运用蛋白基因体大数据，解密非吸菸性肺癌潜在致病机转

国际蛋白质体学（Proteomics）研究先驱、中研院化学所特聘研究员陈玉如博士则在此次论坛中亲身分享其团队在探索非吸菸性肺癌（Non-smoking lung cancer）成因方面的重大发现，该研究于在 2020 年 7 月荣登国际顶尖科学期刊《Cell》封面故事。团队以蛋白基因体技术建立台湾早期肺癌病人的多体学（Multiomics）大数据，找出与非吸菸肺癌患者的潜在致病机制有关的重要基因突变。同时团队又透过蛋白质体学的特征将肺腺癌分为五个亚型，当中包括一个先前未被发现的“类晚期”亚型。凭借这个发现，或有望早期侦测潜在高风险或早期肺癌患者，进一步提供密集的监测和考虑合适的佐剂，从而防止病情恶化。陈博士强调研究成果有望带来肺癌治疗的“典范转移（Paradigm shift）”，实现早期侦测、及早治疗，从而提升治愈率和存活率。另外除了非吸菸性肺癌以外，团队利用多体学大数据开发创新肿瘤检测工具的研究亦已拓展至乳癌，成果有望于不久的将来送审并发表。

CGT 市场遭逢“完美风暴”，产品商业化难关重重

赛纽仕医药 Wei Wang 总监的演讲是从国际委托临床试验研究（CRO）公司的角度，剖析细胞及基因疗法在商业化历程中遇到的困难与挑战。他以“完美风暴”（Perfect storm，意思指多种负面因素刚好凑在一起，造成一个极端困难的局面）”一词来形容 CGT 市场现时正面对的困境。首先他提到虽然 CGT 市场的规模、上市产品数目和产品销售额都仍然呈现上升趋势，但 CGT 要从临床前期进入临床试验，到最终得以商业化的难度也同时与日俱增。举例来说，CGT 开发商的募资总金额从 2021 年的约 227 亿大跌至去年的 126 亿，2023 年 1 月录得的投资年增长率（Year over year investment）与去年相比是负成长 59%。另外赛纽仕医药曾经对生技公司关键决策者进行问卷调查，受访者普遍认为 CGT 最大的挑战在于没有类似的药物开发经验可以遵循，只能反复试误，因此资金是否充足成为首要因素。再者，如何维持受试患者的试验依从度，确保他们持续参与也是一大难关。

除了上述的难关之外，Wei Wang 总监也表示 CGT 在证据生成、基础设施与物流供应链、临床试验实施、长期跟进试验（需时可长达 15 年）、与患者的沟通、还有药品价格高昂等六大问题都令 CGT 的发展陷入泥淖。他指出大多数拥有 CGT 业务的生技公司已经建立了核心科学技术、领导阶层团队、与商业策略三个基石，下一步须将 CGT 建构成为平台，并发展为成熟的资产开发商业模式，以达到产品差异化的目的，进而创造出独特的价值。

国际级产学专家同台交流，共商台湾 CGT 可行发展方向

专家小组讨论环节由中研院基因体研究中心沈家宁博士主持，五位专家讲者热烈对谈，又对台湾投入 CGT 研发出谋献策。首先蔡正华医师强调必须对个别患者族群有精确了解，以终为始作逆向规划，从结果反向逐步推论出应该施行的步骤。Wei Wang 总监则补充，CGT 开发商需要和医疗服务提供者充分沟通，了解患者的需求，并应关注产品上市后将由谁买单。徐文祺总经理则强调预测性方法对厘定 FIH 研究初始剂量的重要性。此外，为了患者的福祉，她希望台湾的生技企业能保持开放的心态，更多效法欧美地区推动竞争前合作（Pre-competitive collaboration），透过经验分享和知识交流突破研发瓶颈。Vandenberghe 教授和蔡医师对此都表示非常认同，二人分别以裘馨氏肌肉失养症（Duchenne muscular dystrophy）的 AAV 载体基因疗法和新冠疫苗两大成功个案为例，说明各大药厂间若能有更多交流合作，对各自的产品研发都会大有助益。

陈玉如博士在讨论中提到，目前台湾的实验室开发检测（Laboratory-developed tests，LDTs）法规比较注重基因检测方面，但蛋白质的精准检测却仍未受到重视，需要急起直追。Vandenberghe 教授则分享，在来台参与论坛的这几天与台湾的专家进行了热络的讨论交流，从中他也发现台湾在芯片及分析方法上具有独特优势，皆能为 CGT 的安全性进行把关。