探索细胞和基因治疗：专访川真田伸博士

日本是亚太地区再生医学先驱之一，分析数据显示包括细胞和基因治疗相关市场可能从 2020 年的 250 亿日元激增至 2030 年的 8,500 亿日元。Cyto-Facto Inc. 成立于 2022 年 10 月，也是日本细胞治疗产业的新兴参与者。

作为神户生物医学研究与创新基金会（Foundation for Biomedical Research and Innovation，FBRI）第一家分公司，Cyto-Facto 是日本最大的生物医疗产业聚落——神户生物医学创新聚落 (Kobe Biomedical Innovation Cluster ，KBIC) 中第一家完全商业化的细胞和基因治疗 CMO/CDMO 新创企业，也是亚洲第一家以 PIC/S GMP 标准生产商业化 CAR-T 产品的公司。从 2023 年 4 月开始，Cyto-Facto 接手了 FBRI 细胞治疗研发中心（Research and Development Center for Cell Therapy，RDC）的营运和团队。除了对细胞和基因治疗中使用的细胞制剂的品质标准进行研究外，该公司还受国内外制药厂商委托生产细胞产品，以满足医疗保健产业需求。

基因线上很荣幸邀请到 RDC 创始董事、Cyto-Facto 现任执行长川真田伸博士接受访问。川真田博士于 2002 年至 2014 年在 FBRI 任职，2015 年成为 RDC 主任，是日本细胞和基因治疗领域专家。自 2021 年起，博士也担任国际细胞与基因治疗学会（International Society for Cell and Gene Therapy，ISCT）iPSC联合委员会（iPSC Joint Committee）联合主席。在这次访谈中，博士讨论神户地区生物技术产业发展，以及日本细胞和基因治疗研究的进展、挑战和前景。

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探索再生医学和合成生物学前景

川真田博士首先点出再生医学和基因治疗涵盖广泛研究，更强调诱导性多功能干细胞（iPSC）的多方应用，其中特别关注 iPSC 可分化为神经元的能力。这一突破为神经系统疾病相关的研究和治疗带来新的可能性。

作为神户市的创新部门，KBIC 拥有约 370 家生物医学公司、学术机构和包括 FBRI 在内的一流医学研究机构以及该地区一些最负盛名的医院。值得注意的是，迄今为止，KBIC 已成立至少 85 家生物技术新创企业，川真田博士在采访中指出再生医学和合成生物学领域的几家有前途的新创公司，包括 Synplogen，为 DNA 定序和基因治疗产品开发提供 DNA 合成和 DNA 文库构建服务的生物制造厂；BioPalette，专有的基因组编辑技术能够开发微生物组疗法；以及 Bacchus Bio Innovation，专门利用大肠杆菌和酵母等微生物生产碳中和生物产品的新创公司。

KBIC 中提到另一家知名公司 Vision Care Inc.，该公司由实现全球首次 iPSC 临床应用的团队创立。这家由神户眼科中心创立的新创公司致力于开发视网膜疾病治疗方法。他们工作的一个重要方面涉及使用腺相关病毒（adeno-associated viruses，AAV）将基因疗法传递到眼细胞以恢复视力。

打破产业与研究鸿沟的生态系统方法

Cyto-Facto 的独特策略是作为服务提供者和设计师，为神户地区生物聚落发展做出贡献。川真田博士表示，Cyto-Facto 将自己定位为制造商和软件公司，而不是传统研究机构，“我们更像是一家制造型公司。原因是 FBRI 的使命是支持生物都市。不是单一公司，而是整个生物聚落的支持者。”

川真田博士强调，Cyto-Facto 的使命超越学术界，旨在透过建立顶级制造设施并与不同利益相关者，包括检验公司、物流公司、临床检测公司与人力资源机构。博士认为，生技公司不应只依赖政府资金和补贴，自行建立与产业伙伴的关系也非常重要。

川真田博士指出，Cyto-Facto 不只服务个别医生或研究人员，而是拥有全球视野，立志成为生物聚落的关键参与者，与国际制药公司合作实现产业化，在全球范围内推进细胞和基因治疗。这种全面的方法不仅有助于日本生技产业发展，也为当地社区带来经济效益。

细胞和基因治疗当前的挑战

当被问及细胞和基因治疗领域的挑战时，川真田博士谈到这些新方法的复杂性以及指定合格患者的必要性。此外，博士以 iPSC 应用为例，对目前再生医学的可行性表示保留，认为其耗时且成本高，因此从经济角度来看，在更广泛的背景下实施 iPSC 衍生的细胞疗法仍然非常困难。

此外，博士还指出，细胞和基因疗法灭菌过程尚未成熟，这可能成为制程验证的重大障碍。再者，考虑到小分子化合物和细胞制剂之间的根本差异，细胞疗法品质控制将比传统药物困难得多。为了克服这些障碍，川真田博士强调数位化以及与制药公司和临床站点共享数据的重要性，走出由于缺乏文件而导致的“黑盒子”，并确保制造的各个方面都是透明和可追溯的。博士表示，这种透明度对于获得制药公司和监管机构的信任至关重要。

透过技术和自动化改变细胞制造流程

目前，由于细胞特性（包括尺寸、形态、效能等）和制造过程的变异，细胞产品呈现多样性，迫使必须在每次出货前进行全面验证，从而妨碍工业化的进程。此外，依赖手动处理纸本文件导致成本高昂且不准确。有鉴于此，该公司透过开发和引入物联网（Internet of Things，IoT）、人工智能和自动化等各种智慧技术，提供智慧细胞处理系统，旨在实现品质源自于设计（quality by design，QbD）的理念。

Cyto-Facto 基于 QbD 的解决方案将品质控制数据数位化，创建电子批次记录，与库存控制和调度等内部数据以及供应炼和临床结果等外部数据集成，从而简化细胞制造流程。该公司还开发一体化模组，包括企业资源规划、制造执行系统和实验室管理资讯系统。 Cyto-Facto 的目标是从新系统内部实施开始，将其推广到国内外的生物制药公司和 CDMO，为全球细胞制造流程标准化奠定基础。