阿茲海默症出現神經退化,與鈣離子濃度失調有關?

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近期 FDA 大動作核准 Biogen 的阿茲海默症藥物 Aduhelm,成為 20 年來藥物史上頭一遭。隨後 Eli Lilly 的 donanemab 與 Eisai 和 Biogen 的 lecanemab 也取得 FDA 新藥快速審查資格(Fast Track designation)。上述藥物都標榜能清除 β-類澱粉(β-amyloid)沈積斑塊,達成治療功效。

阿茲海默症的病理解釋

儘管 β-類澱粉沈積是許多阿茲海默病患的臨床特徵,但它是不是病理的源頭,仍是待考證的理論。除了 β-類澱粉,還有別的病理模型能解釋阿茲海默症是如何發生的嗎?

美國埃默里大學(Emory University)研究團隊轉而以神經傳遞機制下手。他們先前已針對中風與神經相關疾病,探討神經傳導機制中,控制鈣離子通道的 NMDA 受體角色。此次在阿茲海默症的小鼠模型裡,他們也發現剔除 NMDA 受體次單元 GluN3A,會導致阿茲海默症狀出現。研究成果發表於《Alzheimer’s & Dementia》。

缺乏 GluN3A 使鈣離子濃度失調

過去已知 GluN3A 在鈣離子通道的角色就像冷卻棒,能冷卻大腦訊號傳遞避免過度激活。此次動物模型結果指出,剔除 GluN3A 基因的老鼠短時間內不會造成影響,但隨著老鼠老化,便開始出現嗅覺缺陷、認知能力下降,以及最終是類澱粉沈積的阿茲海默症病徵。

他們探討原因,結果發現是大腦因缺少 GluN3A 調控,使得鈣離子濃度急劇上升,導致退化性興奮毒性(degenerative excitotoxicity)現象。鈣離子失調的理論,可以解釋為什麼阿茲海默症會出現神經發炎、神經退化症狀,甚至是造成類澱粉沈積的上游調控機制。

早期阿茲海默症的生物標記

目前阿茲海默症治療市場上,FDA 已核准 memantine 這款 NMDA 受體抑制劑藥物,但多用於緩解症狀。將來 memantine 結合針對 GluN3A 生物標記的治療,有望可從早期預防阿茲海默症發生。

延伸閱讀:阿茲海默症治療最新進展!2 款新抗體獲 FDA 突破性療法認定

參考資料:
1. http://www.emoryhealthsciblog.com/alternative-model-for-alzheimers-neurodegeneration/
2. Alzheimer’s & Dementia, 2021; https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12398

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