近期 FDA 大动作核准 Biogen 的阿兹海默症药物 Aduhelm，成为 20 年来药物史上头一遭。随后 Eli Lilly 的 donanemab 与 Eisai 和 Biogen 的 lecanemab 也取得 FDA 新药快速审查资格（Fast Track designation）。上述药物都标榜能清除 β-类淀粉（β-amyloid）沉积斑块，达成治疗功效。
阿兹海默症的病理解释
尽管 β-类淀粉沉积是许多阿兹海默病患的临床特征，但它是不是病理的源头，仍是待考证的理论。除了 β-类淀粉，还有别的病理模型能解释阿兹海默症是如何发生的吗？
美国埃默里大学（Emory University）研究团队转而以神经传递机制下手。他们先前已针对中风与神经相关疾病，探讨神经传导机制中，控制钙离子通道的 NMDA 受体角色。此次在阿兹海默症的小鼠模型里，他们也发现剔除 NMDA 受体次单元 GluN3A，会导致阿兹海默症状出现。研究成果发表于《Alzheimer’s & Dementia》。
缺乏 GluN3A 使钙离子浓度失调
过去已知 GluN3A 在钙离子通道的角色就像冷却棒，能冷却大脑讯号传递避免过度激活。此次动物模型结果指出，剔除 GluN3A 基因的老鼠短时间内不会造成影响，但随着老鼠老化，便开始出现嗅觉缺陷、认知能力下降，以及最终是类淀粉沉积的阿兹海默症病征。
他们探讨原因，结果发现是大脑因缺少 GluN3A 调控，使得钙离子浓度急剧上升，导致退化性兴奋毒性（degenerative excitotoxicity）现象。钙离子失调的理论，可以解释为什么阿兹海默症会出现神经发炎、神经退化症状，甚至是造成类淀粉沉积的上游调控机制。
早期阿兹海默症的生物标记
目前阿兹海默症治疗市场上，FDA 已核准 memantine 这款 NMDA 受体抑制剂药物，但多用于缓解症状。将来 memantine 结合针对 GluN3A 生物标记的治疗，有望可从早期预防阿兹海默症发生。
延伸阅读：阿兹海默症治疗最新进展！2 款新抗体获 FDA 突破性疗法认定参考资料：
1. http://www.emoryhealthsciblog.com/alternative-model-for-alzheimers-neurodegeneration/
2. Alzheimer’s & Dementia, 2021; https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12398
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