记忆拼图，一片一片解开 Tip60 酶在阿兹海默症中的破坏作用

随着人口老化，失智症也成为全球公卫重担，而且，超过 60% 的患者生活在中、低收入国家。阿兹海默症 ( Alzheimer’s disease, AD ) 是失智症的其中一种，约占失智症病例的 50-60% 。

阿兹海默症进展的严重程度涉及遗传学、年龄和环境因素的复杂相互作用，美国宾州的 Drexel大学研究人员发现这些因素由组织蛋白乙酰基移转酶 ( histone acetyltransferase, HAT ) 媒介的神经表观遗传机制协调，这种机制对于制造促进健康大脑功能的正确蛋白质非常重要，因为它的故障可能是造成阿兹海默症发病的早期因素。

RNA 替代剪接的功能对大脑学习与记忆能力非常重要

脑细胞因应时间与环境，不断发生变化以回应刺激并生成新记忆记录下来。这种复杂的大脑能力依赖于脑细胞“RNA 替代剪接 ( alternative splicing, AS ) ”的过程，生成同蛋白质却不同功能的变体能力。

Drexel大学的 Felice Elefant 教授和博士生 Akanksha Bhatnagar 团队，首先发现大脑用 Tip60 酶来控制特定 RNA 结合中的剪接方法。这一功能极为重要，因为这种 RNA 剪接会产生学习和记忆所需的蛋白质多样性，而 Tip60 结合大部分的 RNA ，与阿兹海默症进展的基因编码有关。

Elefant 实验室于 2018 年，发现 Tip60 酶的恢复创造了大脑中酶的平衡，并逆转了阿兹海默模型系统中的症状。在此研究基础上，新的研究发现 Tip60 不仅调节基因活化以产生 RNA，它还调节 RNA 被剪接以产生不同蛋白质变体的方式，这已被证明有助于逆转阿兹海默的症状。这项成果发表于< Journal of Neuroscience >。

研究报告指出，阿兹海默症患者大脑中基因 RNA 剪接中断，可视为阿兹海默的一个指标。虽然已知神经基因控制中 Tip60 HAT 的破坏与阿兹海默症有关，但 Tip60 功能的替代机制仍有待探索。

超过九成 AD 病例未证明与遗传相关，须将外部因素与表观遗传列入研究方向

因为 RNA 在基因的编码、解码、调节和表达中是不可或缺的一环，但在阿兹海默症患者的大脑中，不仅 RNA 的生产功能被关闭，而且 RNA 被组装以产生蛋白质的方式也不正确。这是阿兹海默症的一个关键，本次发现为让人们更了解疾病产生的原因。该实验室也探索了环境变化如何影响阿兹海默症。团队表示：“超过 95% 的阿兹海默症病例与父母没有明确的遗传证明，它们是由于外部因素或表观遗传学而零星出现的。我们想透过 Tip60 酶来研究环境变化如何、以及为什么会影响阿兹海默症。”

Tip60 酶水平在阿兹海默症大脑中耗尽时，会导致一些基因失去活性。因此，在阿兹海默症模型中恢复耗尽的 Tip60，不仅可以让基因活化，还可以防止部分剪接中断，这表明 Tip60 酶可以成为药物靶标，以防止运作中的两个过程出错而产生阿兹海默症。如果能够在缺陷发生之前，先厘清哪些基因正在发生变异，这些变异的RNA就可能用来作为早期识别阿兹海默症的生物标记，成为药物设计和症状治疗的重要发展。

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参考资料：
1. https://www.jneurosci.org/content/early/2023/02/24/JNEUROSCI.2331-22.2023