微軟創辦人 Bill Gates 於 2017 年 11月，分別投資英國失智症探索基金（Dementia Discovery Fund）和專門研究阿茲海默症（Alzheimer’s disease）治療的新創公司各5000萬美元，希望全球早日研發出有效療法。可見阿茲海默症，儼然成為 21 世紀健康問題之一。
阿茲海默症的成因
阿茲海默症為一種不可逆、持續性的神經退化性疾病，主要症狀為迷路、健忘、認知功能衰退、情緒不穩、行為改變等。而二個主要特徵為腦內出現不正常的斑塊（plaques）及神經纖維糾結（neurofibrillary tangles）。斑塊主要由 β 類澱粉蛋白質（amyloid beta，簡稱 Aβ）大量堆積形成，而神經糾結物主要是 tau 蛋白過度磷酸化，造成微小管（microtubule）扭曲變形，堆積在細胞內而產生。
依年齡與遺傳因素的不同，可分為早發性阿茲海默症和晚發性（又稱偶發性）阿茲海默症。在所有阿茲海默症患者中，早發性阿茲海默症約占 5%。早發性阿茲海默症有較高的發生率。前類澱粉蛋白質（Amyloid Precursor Protein，簡稱 APP，是 Aβ 的前驅物）、早老素1（presenilin 1）、早老素2 等基因突變時，會增加 β類澱粉蛋白質（amyloid beta，簡稱 Aβ）堆積，和 tau 蛋白過度磷酸化，進而產生早發性阿茲海默症。載脂蛋白E4 （apolipoprotein E4，簡稱 ApoE4）為晚發性阿茲海默症主要的風險因子，會影響腦部 Aβ 的清除，當 Aβ 過多時，罹患阿茲海默症的風險就愈高。
粒線體異常誘發阿茲海默症
粒線體（mitochondrion）為人體最重要的胞器之一，負責製造細胞所需能量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，簡稱 ATP），也調控呼吸作用（respiration）、細胞凋亡、鈣離子濃度等，相當於身體內細胞的能量工廠，如同「細胞的發電機」。
許多文獻研究指出，粒線體異常（mitochondrial dysfunction）與阿茲海默症的進展惡化有關。當粒線體 DNA 產生突變和細胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，簡稱 COX）表現量增加時，會造成阿茲海默症患者的神經元（neurons）氧化性損傷。
抑制粒線體電子傳遞鏈（electron transport chain，簡稱 ETC）產生活性氧物質（reactive oxygen species，ROS），包括：過氧化氫（H2O2）、次氯酸（HClO）等，透過氧化壓力標記硝化酪胺酸（nitrotyrosine）、DNA 損傷標記8-hydroxy- 2-deoxyguanosine（簡稱 8-OHdG）得知，過多的 ROS 產生將損害蛋白質、脂質、核酸。增加 ROS 會削弱粒線體抗氧化能力，進而影響細胞氧化還原的狀態，也會造成粒線體自噬（mitophagy）。
當突觸粒線體（synaptic mitochondria）中的親環素 D（cyclophilin D，簡稱 CypD）高度表現時，其堆積的 Aβ 將改變突觸鈣離子的平衡，進而影響神經的傳導。CypD 為粒線體通透性轉運通道（mitochondrial permeability transition pore，簡稱 mPTP）重要組成分子，CypD 從基質位移到 mPTP 時，會增加 CypD-mPTP 與腺苷酸轉移酶（adenine nucleotide translocase）之間的交互作用，將導致通道打開，使得膜電位崩潰（collapse of membrane potential），最終造成神經元細胞死亡。
隨著粒線體的氧化負擔增加，會影響 FoxO 轉錄因子的活化，除了會誘導超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，簡稱 SOD）和過氧化氫酶（catalase）的活性之外，還會造成細胞週期停滯（arrest）和細胞死亡。
神經元與 β 類澱粉蛋白質（Aβ）
內質網異常誘發阿茲海默症
內質網（endoplasmic reticulum）為調控蛋白質生成品質與協助細胞內物質運輸的主要胞器。內質網的結構與功能異常可能會促使阿茲海默症的惡化。
當內質網受到刺激時，使得蛋白質不完全摺疊（unfolding）而累積在內質網中，造成內質網中的壓力失去平衡，當細胞無法承受逐漸累積的壓力時，就會產生內質網壓力（stress）。內質網壓力會活化肌醇依賴蛋白 1（inositol requiring protein 1，簡稱 IRE1）訊息傳遞路徑，促使其下游基因 X 盒子結合蛋白1 （X- box binding protein 1，簡稱 XBP-1），進而控制脂質合成、內質網蛋白位移、幫助蛋白折疊以及內質網蛋白降解（protein degradation）相關基因等。XBP-1 啟動子（promoter）區域多型性（polymorphism）被視為阿茲海默症的危險因子。
在阿茲海默症黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）模式研究中，增加 XBP-1 表現量能減少鈣離子從內質網釋放，進而降低 Aβ 的毒性，而在秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegans）模式中，也呈現相似的結果。
內質網壓力也會活化其他二個主要的訊息傳遞路徑，分別是活化轉錄因子-6（activating transcription factor 6，簡稱 ATF6）、 蛋白質激酶 RNA 類內質網激酶（protein kinase RNA like ER kinase，簡稱 PERK）去誘導下游基因的表現幫助蛋白質摺疊。當 ATF6 蛋白分解進入細胞核後，能活化內質網蛋白降解相關基因和 XBP-1。因此，當神經元細胞中，出現上述基因突變時，都可能造成阿茲海默症。
自噬作用異常誘發阿茲海默症
自噬作用（autophagy）就是細胞能將本身細胞內異常或過剩蛋白質迅速分解與再利用，此作用是包括人類為維持生命活動、不可或缺的重要機能。
哺乳動物標靶的雷帕黴素（mammalian target of rapamycin，簡稱 mTOR）為自噬作用關鍵的酵素。在正常狀態下，mTOR 可以活化 Unc-51激酶（Unc-51 like kinase，簡稱 ULK），再磷酸化 ATG 13，並使它與Atg1解離，抑制自噬作用的訊息傳遞，在雷帕黴素抑制 mTOR 活性時，ATG13 去磷酸化後，會與 ATG1 結合，促使自噬作用的發生。
除了 mTOR 訊息傳遞路徑之外，還有三個機制與自噬作用有關。由 ATG5 和 ATG 7 經由微管結合輕鏈 3-II （microtubule associated light chain 3-II，LC3-II）調控，為第一個機制。Beclin1、Bcl-2、ULK1 等自噬作用蛋白直接作用為第二個機制。鈣離子相關非典型訊息傳遞路徑（non-canonical signaling pathway）為第三個機制。
當自噬作用相關基因突變而使得腦細胞失去自噬作用，將會使腦內的 Aβ 蛋白表現上升，可能會導致阿茲海默症發病。
延伸閱讀：日本學者研究細胞自噬榮獲 2016 諾貝爾生醫獎參考資料：
1. Jan AT, et al. Front Aging Neurosci. 2017 Nov 1;9:356. doi: 10.3389. 2. http://edition.cnn.com/2017/11/13/health/bill-gates-announcement-alzheimers/index.html
3. 楊雨哲、孫承洲。臺灣藥學雜誌，第 30 卷第 3 期，2014 年 9 月 30日，第 68-73 頁。
4. http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=42974
5. http://biopioneer.com.tw/?p=2282
6. 國家衛生研究院電子報第658期
7. http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=49941
8. Junichi Seino, et al. J Biol Chem. 2013 Sep 13; 288(37): 26898–907.
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