肝癌防治新策略?發現 ATF4 蛋白實際作用

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肝癌是台灣最常見的惡性腫瘤,也是全球癌症的主要死因之一,除了環境因素,肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎也可能引發炎症並促使細胞代償性增殖,造成罹患肝癌的風險增加。

活化轉錄因子 4(Activating transcription factor 4,ATF4)過去被發現與晚期肝癌有關,在《Journal of Hepatology》發表的新研究中,隨著深入探索 ATF4 的作用,研究團隊意外發現 ATF4 實際具有保護肝損傷並阻擋後續腫瘤形成的潛力,為肝癌及肝病防治提供了全新的臨床策略。

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肝癌在 ATF4 缺陷小鼠模型上發展迅速

為了研究 ATF4 蛋白在肝癌進展中的作用,加州大學聖地牙哥分校(University of California San Diego,UCSD)醫學院研究人員開發了一種具有 ATF4 缺陷型肝細胞的小鼠模型,並透過高脂肪飲食及多種外源性因素刺激誘導肝損傷和腫瘤形成。

ATF4 是肝臟壓力反應(Stress response)的關鍵介質,在健康細胞中水平通常較低,並會隨著細胞受到壓力而升高,研究人員發現,儘管 ATF4 缺陷會抑制肝細胞脂肪變性,但同時也會增加鐵依賴型細胞死亡(Ferroptosis)的易感性,導致 ATF4 缺陷小鼠出現更多肝細胞死亡、炎症及代償性細胞增殖,造成肝癌加速發展,顯示 ATF4 能以某種形式阻止肝癌產生。

在後續研究中,UCSD 醫學院博士後研究員 Feng He 博士更進一步證實 ATF4 能促進蛋白質 SLC7A11 表達,在 SLC7A11 有助維持肝細胞穩態的作用下,刺激誘導的鐵死亡進一步受到抑制,減緩肝臟從肝損傷到肝癌的進展。

ATF4-SLC7A11 軸對鐵死亡的抑制成效

研究人員認為,這項研究結果對預防肝損傷和肝癌具有重要意義。除了再次強調了除非伴隨著肝損傷,肝細胞的良性脂肪變性並且不會增加癌症風險的觀念,也指出儘管 ATF4 在肝癌中有所提升,但 ATF4 在正常肝細胞中仍具有重要的保護作用。

在發現 ATF4-SLC7A11 軸抑制的細胞鐵死亡可能是導致肝臟炎症、細胞代償性增殖和癌症發展的關鍵之後,未來臨床上或許能透過鐵死亡抑制劑或 ATF4 活化劑來預防脂肪性肝炎,同時扼殺其進一步發展為癌症的可能性。

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參考資料:
1. Journal of Hepatology, 2023, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.016
2. https://today.ucsd.edu/story/new-study-flips-the-script-on-liver-cancer

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