脂肪肝恐成國人健康新威脅，肝臟醫學權威暢談治療新法

非酒精性脂肪肝疾病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD，簡稱脂肪肝）是目前全球最常見的慢性肝臟疾病，有研究推算全世界有大約 32% 成年人患有此病。當脂肪持續在病人肝臟組織中堆積，久而久之可能會引起慢性發炎，繼而演變成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。情況若未能及時受控，更可能會惡化成肝纖維化（Fibrosis）、肝硬化（Cirrhosis），最終甚至釀成肝癌或肝臟衰竭，直接危及性命。

隨著近年來台灣人飲食趨向西化和精緻化，患有脂肪肝的民眾也有增加的趨勢，有分析估計台灣每 3 個人中就有 1 名脂肪肝患者。脂肪肝和 NASH 甚至開始追上病毒性肝炎，成為導致肝硬化和肝癌的主因。有鑒於此，脂肪肝和 NASH 的預防、診斷和治療已經成為台灣社會和醫學界亟需正視的議題。

針對 NASH 的治療，目前雖然尚未有藥物獲得 FDA 正式核准，但已經有多款候選新藥正在研發中，甚至已進入人體臨床試驗階段。基因線上團隊非常榮幸邀請到林口長庚紀念醫院肝臟研究中心主任葉昭廷醫師、以及國立中山大學副校長兼醫學院院長余明隆醫師接受訪問，二人皆多年深耕研究肝臟疾病與相關療法，不僅談到 NASH 在診斷和治療方面所面對的挑戰，也分享與之相關的學術研究和臨床試驗現況。

瞄準胺基酸關鍵代謝路徑，推進新世代癌症代謝療法（基因線上國際版）

B、C 肝盛行率日減，NASH 恐逆勢反超

2 位醫師不約而同提到，台灣過去肝病個案以 B 型肝炎（B 肝）和 C 型肝炎（C 肝）為大宗，所幸隨著政府推行 B 肝疫苗全國接種，搭配療效良好且有健保給付的抗 B、C 肝病毒藥物，病毒性肝炎個案已經顯著減少，但是隨之而來就是脂肪肝和 NASH 對國人肝臟健康的威脅逐漸浮現。

葉昭廷醫師表示，據一項由國家衛生研究院與台灣 5 家醫院肝癌研究團隊合作建置的「台灣肝癌網」所進行、探討肝癌成因的全國性調查，由 B 肝與 C 肝引起的肝癌分別占整體個案約 50% 和 20%，而其他成因（包括脂肪肝）則占 10% 以上。隨著 B 肝與 C 肝漸漸消失，脂肪肝占比正明顯上升。

余明隆醫師則對脂肪肝年輕化跡象表示憂慮，隨著西化飲食和生活型態改變，台灣脂肪肝的盛行率已經追上西方國家，年輕患者也越來越多，所以他也預期由脂肪肝和 NASH 所引起的肝硬化和肝癌個案會逐年上升。而且當更多人在青年時期已有肥胖和脂肪肝的問題，他們罹患這些嚴重肝臟疾病的時間點也可能會提早。

NASH 臨床診斷難度高，需考量侵入性與準確度

余明隆醫師指出，若是單純的脂肪肝，通常藉由腹部超音波檢查就能發現。然而，NASH 的診斷難度就高得多，目前必須倚靠切片檢查找出特定病理特徵，並要在當中有發現肝細胞出現氣球狀變性（Hepatocyte ballooning），再排除病毒性肝炎、酒精性肝炎或自體免疫疾病等因素才能確診。畢竟切片檢查具侵入性，普遍病人如果症狀沒有很嚴重，通常都不太願意進行，令醫師比較難做出準確的診斷。

葉昭廷醫師則提到，借助腹部超音波，加上分析血液中轉氨酶 GOT 和 GPT（即人們常說的「肝功能指數」），醫師可以大概推斷出脂肪肝病人是否具有發炎症狀。可是由於指數上升不一定代表肝臟有發炎，也無法斷定病人是否有肝纖維化的情形，要達致準確診斷，還是需要靠具侵入性的肝穿刺檢查。

肝硬化恐增治療難度，早期介入或可提升成功率

脂肪肝和 NASH 都屬於可逆轉的疾病，2 位醫師都強調減輕體重是預防或改善症狀的不二法門。脂肪肝病人只要減輕 10% 體重，症狀就有可能得到改善。針對同時患有糖尿病的病人，余明隆醫師提到部分常用糖尿病藥物也有助緩解脂肪肝。例如 Pioglitazone 可以改善脂肪肝和降低肝臟發炎指數，而 Semaglutide（一種 GLP-1 受體活化劑）更有減重、控制糖尿和改善脂肪肝 3 重效果。然而要注意的是，如果病人肝臟已出現纖維化症狀，2 種藥物都難以改善這種狀況。

余明隆醫師也提及併用 GLP-1、GIP 和升糖素受體活化劑（Glucagon receptor agonist）的組合，以及可增加胰島素敏感性的 FGF-21 類似物（FGF-21 analogue）。 2 類藥物都有減重和減少肝臟脂肪變性的效果，但如果病人 NASH 的狀況已惡化至肝纖維化甚至肝硬化的階段，它們的療效就變得相當有限。由此推論，針對脂肪肝和 NASH 的介入方式如能及早施行，症狀改善的機會就會比較高。

NASH 潛力藥物多樣化，THR-β 活化劑進入臨床 3 期

談到 NASH 的學術研究，葉昭廷醫師特別整理現階段台灣的事例。他指出約 90% 研究都集中在脂肪肝老鼠實驗，最常嘗試的方法是透過中藥處理，例如薑黃素、人蔘等，有許多都能夠降低老鼠脂肪肝程度。而長庚醫學院的研究則藉由甲狀腺激素 β 受體活化劑（THR-β 活化劑）增加細胞自噬作用（Autophagy），進而緩解脂肪肝。再者，有研究顯示部分糖尿病藥物能夠以同樣方式減輕 NASH，因此自噬作用或有望成為另一個具有潛力的治療機轉。

余明隆醫師也認為 THR-β 活化劑治療 NASH 的效果值得期待。THR-β 主要是控制肝臟代謝，所以有廠商針對此受體開發治療 NASH 的藥物。研究發現 THR-β 活化劑能促進脂肪代謝，減輕肝臟脂肪變性（Steatosis）和胰島素阻抗（Insulin resistance），繼而改善 NASH 症狀。目前 THR-β 活化劑已進入臨床 3 期，並獲 FDA 授予優先審查資格，預計 2024 年 3 月中公告結果。如果成效及安全性理想，它將有望成為第一個獲 FDA 認可能夠有效治療 NASH 的藥物。

ADI-PEG 20 跨出癌症治療領域，進入 NASH 臨床試驗

葉昭廷醫師在分享參與臨床試驗的經驗時，特別提及北極星藥業的核心產品 ADI-PEG 20。該藥物原本主力用於癌症治療。例如在胸腔間皮瘤（Mesothelioma）已經完成臨床 3 期試驗，正在 FDA 進行審查。但值得一提的是，團隊在試驗期間發現使用 ADI-PEG 20 的患者肝指數 GOT 與 GPT 降低，在實驗小鼠中也出現脂肪肝完全消退的良好效果，因此開啟了利用 ADI-PEG 20 治療 NASH 的人體臨床試驗。

葉昭廷醫師指出，ADI-PEG 20 的作用機制符合現今研究證實有效的調控路徑，加上在超過 1,600 名癌症病人中使用後也未有發現顯著副作用，可見它在眾多試驗中的 NASH 藥物中具有一定優勢。接下來的關鍵就是 ADI-PEG 20 的有效性與藥效持續性能否通過 FDA 的審核。

余明隆醫師則從細胞層面解釋 ADI-PEG 20 的作用原理。他指出正常細胞具有 ASS1 基因，負責製造精胺基琥珀酸合酶 1（Argininosuccinate Synthetase 1，ASS1），以維持細胞的精胺酸（Arginine）合成。然而，很多癌細胞因缺乏 ASS1 酶而無法自行合成精胺酸，需要直接從血液中取得。如果可以用藥物將細胞外的精胺酸清除，理論上可切斷癌細胞能量供給。ADI-PEG 20 的作用機制正基於此，透過精胺酸剝奪（Arginine deprivation）殺死癌細胞，遏制腫瘤生長。

有趣的是，研究發現不僅是癌細胞，在肺部或肝臟纖維化的過程中，纖維母細胞（Fibroblast）也有出現缺乏 ASS1 酶的狀況，當中也包括因 NASH 而導致肝臟纖維化的病人。這個現象引起科學界廣泛興趣，令研究人員聯想到 ADI PEG-20 或許可以在不影響正常細胞的前提下改善肝臟纖維化，繼而治療 NASH 或避免其惡化成為肝癌。

余明隆醫師又提到，最近有報告發現除上述的精胺酸剝奪機制，ADI PEG-20 還可以促進肝臟細胞分泌 FGF-21，藉由促進脂肪代謝改善脂肪變性。再者，ADI PEG-20 也能增加細胞對胰島素的敏感性。由於有研究指胰島素阻抗可能會增加肝臟脂肪積聚，如能改善此現象，有可能成為治療 NASH 的另一關鍵。

展望未來，葉昭廷醫師寄望有兼顧有效性與低副作用的藥物脫穎而出，同時也提到減重藥物在治療 NASH 方面非常有潛力。而余明隆醫師則強調比起單純使用 ADI PEG-20，若搭配例如 Pioglitazone 等胰島素增敏劑（Insulin sensitizer）成為組合療法，同時處理脂肪肝和肝臟纖維化的問題，將有更大機會在 3 期臨床試驗中取得成功。

延伸閱讀：癌症代謝療法興起？新世代治癌新策略

參考資料：
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10029957/
2. https://www.mohw.gov.tw/cp-6568-73292-1.html
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