肝癌防治新策略?发现 ATF4 蛋白实际作用

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肝癌是台湾最常见的恶性肿瘤,也是全球癌症的主要死因之一,除了环境因素,肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎也可能引发炎症并促使细胞代偿性增殖,造成罹患肝癌的风险增加。

活化转录因子 4(Activating transcription factor 4,ATF4)过去被发现与晚期肝癌有关,在《Journal of Hepatology》发表的新研究中,随着深入探索 ATF4 的作用,研究团队意外发现 ATF4 实际具有保护肝损伤并阻挡后续肿瘤形成的潜力,为肝癌及肝病防治提供了全新的临床策略。

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肝癌在 ATF4 缺陷小鼠模型上发展迅速

为了研究 ATF4 蛋白在肝癌进展中的作用,加州大学圣地牙哥分校(University of California San Diego,UCSD)医学院研究人员开发了一种具有 ATF4 缺陷型肝细胞的小鼠模型,并透过高脂肪饮食及多种外源性因素刺激诱导肝损伤和肿瘤形成。

ATF4 是肝脏压力反应(Stress response)的关键介质,在健康细胞中水平通常较低,并会随着细胞受到压力而升高,研究人员发现,尽管 ATF4 缺陷会抑制肝细胞脂肪变性,但同时也会增加铁依赖型细胞死亡(Ferroptosis)的易感性,导致 ATF4 缺陷小鼠出现更多肝细胞死亡、炎症及代偿性细胞增殖,造成肝癌加速发展,显示 ATF4 能以某种形式阻止肝癌产生。

在后续研究中,UCSD 医学院博士后研究员 Feng He 博士更进一步证实 ATF4 能促进蛋白质 SLC7A11 表达,在 SLC7A11 有助维持肝细胞稳态的作用下,刺激诱导的铁死亡进一步受到抑制,减缓肝脏从肝损伤到肝癌的进展。

ATF4-SLC7A11 轴对铁死亡的抑制成效

研究人员认为,这项研究结果对预防肝损伤和肝癌具有重要意义。除了再次强调了除非伴随着肝损伤,肝细胞的良性脂肪变性并且不会增加癌症风险的观念,也指出尽管 ATF4 在肝癌中有所提升,但 ATF4 在正常肝细胞中仍具有重要的保护作用。

在发现 ATF4-SLC7A11 轴抑制的细胞铁死亡可能是导致肝脏炎症、细胞代偿性增殖和癌症发展的关键之后,未来临床上或许能透过铁死亡抑制剂或 ATF4 活化剂来预防脂肪性肝炎,同时扼杀其进一步发展为癌症的可能性。

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参考资料:
1. Journal of Hepatology, 2023, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.016
2. https://today.ucsd.edu/story/new-study-flips-the-script-on-liver-cancer

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