BioMarin Pharmaceutical Inc. 近日发布 GENEr8-1 第三期临床试验结果，以基因治疗 valoctocogene roxaparvovec ( ROCTAVIAN ) 治疗 A 型血友病，长达三年以上试验获得正面结论，主要与次要疗效指标皆具有显著差异 (p>0.001) 。
一次性注射基因治疗，可显著减少三年间治疗次数
A 型血友病为第八凝血因子 ( Factor VIII ) 不足导致无法正常凝血， valoctocogene roxaparvovec 基因设计将八因子中独特的 B 蛋白质结构域，改修饰为 14 个短胺基酸链 (SQ-Linker) ，可促进凝血反应，是目前基因治疗的常见做法。
GENEr8-1 是第三期开放式单臂设计试验，验证以腺病毒作为载体的 valoctocogene roxaparvovec 有效性与安全性， 134 名男性受试者为第八凝血因子浓度低于 1 IU/dL ，且一年内曾接受过预防性治疗 ( prophylactic FVIII replacement therapy ) ，在注射一剂每公斤 6X1013 载体基因 (vg/kg) 49-52 周后，主要疗效指标为观察患者第八凝血因子活性，次要疗效指标包括从第 5 周开始到第 52 周时，每年需注射外源性八因子替代治疗之浓度、出血周期与需要接受治疗之次数，并观察患者与治疗相关之副作用。
试验结果显示，第 3 年每年出血率 ( Annualized Bleeding Rate , ABR ) 的平均值/中位数为 1.4/0.0， 第 4 年为 1.6/1.0， 92% 的患者在第三年末时皆不须接受血友病预防治疗，即使重新接受八因子或 emicizumab的患者也能安全地接受预防治疗。
副作用方面，单次注射治疗显示良好耐受性，三年期间亦未有严重副作用，在 AAV 治疗需要注意的疑虑，例如肝毒性、肿瘤等，有 63% 患者肝脏酵素丙胺酸转胺酶 ( Alanine aminotransferase, ALT ) 升高，没有患者在试验过程中产生抗八因子抑制物、血栓或与受试药物注射相关癌症。
A 型血友病基因治疗未来或将普及化
在美国的 A 型血友病盛行率为男性中十万分之 12 ，各家生技公司、药厂以腺病毒载体 ( adeno-associated virus, AAV ) 基因治疗 A 型血友病竞争激烈，除了 BioMarin 的 ROCTAVIAN ，预计 3 年完成 1-3 期人体试验的有 SPK-8011 & 8016 (Spark) 、 SB-525 (Pfizer-Sangamo)、 TAK-754 (Takeda-Shire) 、 BAY 2599023 (Bayer-Ultragenix) 、 YUVA-GT-F801 (Shenzhen) ，多数也在去年 12 月美国血液学会 (American Society of Hematology) 年度会议发表最新进展，而目前仅 SB-525 与 ROCTAVIAN 在第三期阶段。
NIH、FDA 联手大药厂，投注罕病研究计画！（基因线上国际版）参考资料：
1. https://investors.biomarin.com/2023-01-08-BioMarin-Announces-Stable-and-Durable-Annualized-Bleed-Control-for-ROCTAVIAN-TM-in-Largest-Phase-3-Gene-Therapy-Study-in-Adults-with-Severe-Hemophilia-A-134-Participant-Study-Met-All-Primary-and-Secondary-Efficacy-Endpoints-at-3-Year-Analysis
2. https://www.fda.gov/media/113799/download
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370913
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