有些造血干细胞，比同类贡献更多成熟白血球
人的身体要正常生理运作，需要依靠许许多多血液细胞；如白血病、血癌般高知名度的疾病，就是人体制造血球的机制出了问题。每个人在正常状况下，约携带一到两万个造血干细胞（hematopoietic stem cell），所有成熟的血球细胞都是由造血干细胞复制、分裂而成。
一个人在同一个时间点拥有很多血球，就像一个族群一般。假设一个人拥有一万个造血干细胞，那么此人每一个成熟的血球，来自某一特定造血干细胞的机率，乍看之下应该是一万分之一；然而，现实中不一定总是如此平均。
以白血球来说，科学家早已观察到有些人白血球来源的分布并不平均。某些造血干细胞比同类分裂更多次、生长更迅速，能制造更多血球，或是衍生而成的成熟血球能生存更久。上述因素都将导致少数造血干细胞，制造的血球产物在整体族群中的比例超过万分之一（0.01%），可能达到 2%、20%，甚至是极端到 90% 之多！这类比同类更有存在感的造血干细胞被叫作“复本（clones）”，此现象则称作“复制性造血作用（clonal hematopoiesis）”。[1]
复制性造血作用会使得少数造血干细胞，不成比例地影响成熟血球的组成比例。过往研究发现，具有复制性造血作用的人，约有 10% 后来成为血癌病患。此一数据可以由两个方向解读：第一，仍有 90% 的人没有问题，可见即使存在复制性造血作用，大多数时候也不太会影响健康。第二，拥有复制性造血作用的个体，罹患血癌的机率比一般美国人高出 10 倍，意谓它是值得提早注意的健康风险。
延伸阅读：干细胞不是万能，没有干细胞万万不能分辨同一个人，具有不同遗传特征的白血球
由已知讯息判断，某些造血干细胞比同类更有存在感，导致的复制性造血作用，多半不会影响健康，某些时候似乎又与血癌有着关联性。若是能厘清哪些遗传因素会导致疾病，哪些又是不影响健康的中性突变，对于医学上预防、诊断、治疗血癌应该很有帮助。
然而， 相关研究过往有着技术上的困难，除了个体样本数有限，造成统计效力有所侷限之外，最大障碍来自难以分辨取自同一个人，遗传特征不同的白血球－只要占整体白血球比例超过百分之一，就能算是有复制性造血作用存在，可是旧的分析方法却要等到特定白血球的比例，高达 15 到 20% 才能侦测到。
所幸随着资料累积加上技术进步，两个困难都已解决。新发表于 Nature 期刊的论文，由记录英国族群遗传与医疗讯息的“UK Biobank”，选取 151202 位参与者进行分析；他们采样时的年龄介于 40 到 70岁，除此之外，还有取样以后 4 到 9 年健康状况的追踪。另一方面，新的分析方法，可以侦测只占整体白血球族群 1% 的遗传变异，灵敏度远远超出过往的 15 到 20%。[2]
来自同一个人的血液中，彼此却具备不同遗传特征的白血球，之间遗传上的差异称作“mosaic chromosomal alterations（mCAs）”。研究团队由新的样本中一共观察到 8342 个 mCAs，其中 5901 个来自低于整体比例 5% 的白血球，若是旧方法将会被遗漏，可见新法的优越性；在性质方面，有 71% 是失去某一段 DNA 片段，29% 则是获得 DNA 片段。
White blood cell circulation.
先天遗传变异，将影响白血球的后天突变
在白血球的基因组中，找到这么多之前未知的 DNA 变异。研究团队判断许多白血球的突变只是正常存在的遗传变异，应该与健康缺乏关系。不过也有 6 个遗传变异，会影响染色体上其他区域后续突变的机率，似乎因此与提高血癌风险有关。
出乎论文作者预料之外的是，白血球一些罕见的突变乍看之下好像是随机发生，实际上却会受到位于基因组其他部分，既有遗传变异的影响。
每个人都从父母的生殖细胞（精、卵）继承了一套独一无二的基因组，上头存在许多先天的遗传变异（inherited variant），一个人往后一辈子的所有细胞都根基于此。另一方面，与生殖无关，如白血球般的体细胞，皆由造血干细胞分裂、发育而成，每次细胞复制的时候，每一个白血球的基因组都有产生后天突变（acquired mutation）的机率。
研究团队交叉分析之下，发现基因组中若是存在某些先天变异，将会影响后天突变诞生的机率。有趣的是，这些影响的效果有好有坏，有的突变能促进细胞增生与生长，为该种细胞的复制性造血作用提供解释；却也有些先天变异与后天突变，一前一后作用的结果是：让抑制肿瘤形成的基因失去作用，而导致血癌产生。
若是未来证实这些 DNA 变异确实与疾病相关，它们将能作为早期侦测的遗传指标，具有医疗应用的价值。但是论文作者强调，目前所知仍很有限，进入临床还要等待一段时间。
延伸阅读：血液细胞基因体变化 使白血病诊断大迈进！文／寒波
参考文献：
1. Rise of the clones
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-07/hms-rot071118.php
2. Loh, P. R., Genovese, G., Handsaker, R. E., Finucane, H. K., Reshef, Y. A., Palamara, P. F., … & Price, A. L. (2018). Insights into clonal haematopoiesis from 8,342 mosaic chromosomal alterations. Nature, 1.
（作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉丝团《同名的粉丝团》，欢迎参观、拍打、与喂食）
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