有些造血幹細胞，比同類貢獻更多成熟白血球
人的身體要正常生理運作，需要依靠許許多多血液細胞；如白血病、血癌般高知名度的疾病，就是人體製造血球的機制出了問題。每個人在正常狀況下，約攜帶一到兩萬個造血幹細胞（hematopoietic stem cell），所有成熟的血球細胞都是由造血幹細胞複製、分裂而成。
一個人在同一個時間點擁有很多血球，就像一個族群一般。假設一個人擁有一萬個造血幹細胞，那麼此人每一個成熟的血球，來自某一特定造血幹細胞的機率，乍看之下應該是一萬分之一；然而，現實中不一定總是如此平均。
以白血球來說，科學家早已觀察到有些人白血球來源的分佈並不平均。某些造血幹細胞比同類分裂更多次、生長更迅速，能製造更多血球，或是衍生而成的成熟血球能生存更久。上述因素都將導致少數造血幹細胞，製造的血球產物在整體族群中的比例超過萬分之一（0.01%），可能達到 2%、20%，甚至是極端到 90% 之多！這類比同類更有存在感的造血幹細胞被叫作「複本（clones）」，此現象則稱作「複製性造血作用（clonal hematopoiesis）」。[1]
複製性造血作用會使得少數造血幹細胞，不成比例地影響成熟血球的組成比例。過往研究發現，具有複製性造血作用的人，約有 10% 後來成為血癌病患。此一數據可以由兩個方向解讀：第一，仍有 90% 的人沒有問題，可見即使存在複製性造血作用，大多數時候也不太會影響健康。第二，擁有複製性造血作用的個體，罹患血癌的機率比一般美國人高出 10 倍，意謂它是值得提早注意的健康風險。
延伸閱讀：幹細胞不是萬能，沒有幹細胞萬萬不能分辨同一個人，具有不同遺傳特徵的白血球
由已知訊息判斷，某些造血幹細胞比同類更有存在感，導致的複製性造血作用，多半不會影響健康，某些時候似乎又與血癌有著關聯性。若是能釐清哪些遺傳因素會導致疾病，哪些又是不影響健康的中性突變，對於醫學上預防、診斷、治療血癌應該很有幫助。
然而， 相關研究過往有著技術上的困難，除了個體樣本數有限，造成統計效力有所侷限之外，最大障礙來自難以分辨取自同一個人，遺傳特徵不同的白血球－只要占整體白血球比例超過百分之一，就能算是有複製性造血作用存在，可是舊的分析方法卻要等到特定白血球的比例，高達 15 到 20% 才能偵測到。
所幸隨著資料累積加上技術進步，兩個困難都已解決。新發表於 Nature 期刊的論文，由記錄英國族群遺傳與醫療訊息的「UK Biobank」，選取 151202 位參與者進行分析；他們採樣時的年齡介於 40 到 70歲，除此之外，還有取樣以後 4 到 9 年健康狀況的追蹤。另一方面，新的分析方法，可以偵測只占整體白血球族群 1% 的遺傳變異，靈敏度遠遠超出過往的 15 到 20%。[2]
來自同一個人的血液中，彼此卻具備不同遺傳特徵的白血球，之間遺傳上的差異稱作「mosaic chromosomal alterations（mCAs）」。研究團隊由新的樣本中一共觀察到 8342 個 mCAs，其中 5901 個來自低於整體比例 5% 的白血球，若是舊方法將會被遺漏，可見新法的優越性；在性質方面，有 71% 是失去某一段 DNA 片段，29% 則是獲得 DNA 片段。
White blood cell circulation.
先天遺傳變異，將影響白血球的後天突變
在白血球的基因組中，找到這麼多之前未知的 DNA 變異。研究團隊判斷許多白血球的突變只是正常存在的遺傳變異，應該與健康缺乏關係。不過也有 6 個遺傳變異，會影響染色體上其他區域後續突變的機率，似乎因此與提高血癌風險有關。
出乎論文作者預料之外的是，白血球一些罕見的突變乍看之下好像是隨機發生，實際上卻會受到位於基因組其他部分，既有遺傳變異的影響。
每個人都從父母的生殖細胞（精、卵）繼承了一套獨一無二的基因組，上頭存在許多先天的遺傳變異（inherited variant），一個人往後一輩子的所有細胞都根基於此。另一方面，與生殖無關，如白血球般的體細胞，皆由造血幹細胞分裂、發育而成，每次細胞複製的時候，每一個白血球的基因組都有產生後天突變（acquired mutation）的機率。
研究團隊交叉分析之下，發現基因組中若是存在某些先天變異，將會影響後天突變誕生的機率。有趣的是，這些影響的效果有好有壞，有的突變能促進細胞增生與生長，為該種細胞的複製性造血作用提供解釋；卻也有些先天變異與後天突變，一前一後作用的結果是：讓抑制腫瘤形成的基因失去作用，而導致血癌產生。
若是未來證實這些 DNA 變異確實與疾病相關，它們將能作為早期偵測的遺傳指標，具有醫療應用的價值。但是論文作者強調，目前所知仍很有限，進入臨床還要等待一段時間。
延伸閱讀：血液細胞基因體變化 使白血病診斷大邁進！文／寒波
參考文獻：
1. Rise of the clones
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-07/hms-rot071118.php
2. Loh, P. R., Genovese, G., Handsaker, R. E., Finucane, H. K., Reshef, Y. A., Palamara, P. F., … & Price, A. L. (2018). Insights into clonal haematopoiesis from 8,342 mosaic chromosomal alterations. Nature, 1.
（作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《同名的粉絲團》，歡迎參觀、拍打、與餵食）
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