目前科学家使用 CRISPR 基因编辑技术最大的疑虑在于其脱靶效应造成基因体永久性改变而使生物体受到损害。然而，加州大学旧金山分校的研究团队所使用的改良式 CRISPR 活化疗法（CRISPR-mediated activation, CRISPRa）的安全性更高，因为它不是直接编辑基因本身，而是标靶启动子（promoter）和增强子（enhancer），并没有造成永久性改变，可望防止脱靶效应，同时将所需效果限制在感兴趣的特定组织中。
他们进一步指出，常规 CRISPR 可能无法治疗跨越数百万个核苷酸和多个基因的大染色体区段的丢失造成的微小片段缺失（microdeletion）造成的遗传性疾病，因为该疾病所需要修复范围太大。然而，CRISPRa 可透过增加未受影响的染色体拷贝上的几个基因的活性来补偿缺失。此外，在基因完全缺失的情况下，CRISPRa 还能活化另一个具有相似功能的基因来补偿。
活化饥饿控制基因 而非编辑切割
在人类基因体中，每一个基因包含二个拷贝数。当一对基因的一个拷贝数突变时，可能造成许多疾病，其中患有严重肥胖症的个体，因为其调节饱足感和饥饿感的 Sim1 和 Mc4r 等二种基因各自的拷贝数发生突变，以至于他们的食欲不受控制而暴饮暴食。
该研究团队也使用 CRISPRa 来对抗肥胖，它能在不切割 Sim1 和 Mc4r 的情况下，提高其二基因的活性，进而减少小鼠脂肪，并且预防具有遗传突变的小鼠的严重肥胖症发生，该研究于 12 月 13 日刊登在《Science》。
CRISPRa 保留了 CRISPR 的引导系统，可以编程到特定 DNA 序列中，但它使用音量控制旋钮代替分子剪刀。当 CRISPRa 找到其目标时，它会放大该基因的活性，并不是进行编辑。因此，该研究团队使用腺病毒载体将 CRISPRa 构建体引入 Sim1 和 Mc4r 单倍体不足（haploinsufficiency）小鼠的饥饿调控区域。然后，他们发现接受 CRISPRa 构筑质体（construct）的小鼠产生 Sim1 或 Mc4r 的量远多于没有接受 CRISPRa 构筑质体的小鼠组别，而且与二基因正常表现的小鼠相当。
此外，Sim1 拷贝数缺一的小鼠组别接受 CRISPRa 注射 4 周后，其体重比较像正常小鼠，且比未治疗的小鼠组别轻 30％ 至 40％。没有接受 CRISPRa 注射的小鼠组别不能停止进食，牠们在 6 周后时体重开始增加，到 10 周时已严重肥胖。
延伸阅读：水能载舟，亦能覆舟！ CRISPR 安全性再次受质疑？参考资料：
1. Science, 2018 DOI: 10.1126/science.aau0629
2. https://www.ucsf.edu/news/2018/12/412511/crispr-joins-battle-bulge-fights-obesity-without-edits-genome
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