癌症临床试验成效堪忧，每年恐浪费数百亿巨额资金

过去二十多年间，制药产业无不致力于探索转移性癌症的治疗方法。然而，癌症药物研发失败率竟高达 95%，这凸显尽管在临床前拥有高潜力的药物，经过实际的临床试验后，常常带来令人大失所望的结果。加上肿瘤学药物的临床试验成本皆特别高昂，失败意味着基础研究专家、临床医护人员，甚至是可能接受无效或有毒治疗的患者，都将损失宝贵的治疗时间、耗费巨额资金，并且严重磨耗病患对于康复的希望，这些因素都令问题雪上加霜。

2023 年 ASCO 年会：实体肿瘤治疗研究的进展（基因线上国际版）

药物研发之路难关重重

药物研发通常包含四个阶段：研发与探索、临床前动物试验、临床试验以及新药审查和登记。成功开发一款药物至少需要耗费 10 至 15 年，成本更可能高达数十亿美元。然而即便花了大量的资金及时间成本，多数研究常常以临床试验阶段失败告终，更遑论能够成功通过新药审查并且登记在案仅约 9.6％。药物开发所面临的高失败率，可能肇因于开发过程过度强调药物效能，进而忽略其他重要因素，导致临床疗效不彰，也因为毒性和副作用难以控制而衍生安全风险。

除了在药物应用层面的困难，药厂同时也面临多重难关，例子包括新药开发过程所带来的沉重财政压力。当成功研发出能够完全治愈疾病的药物时，患者可能不再需要后续的服务，进而对药物产业的商业模式带来挑战。这些困难可能是导致“药荒”现象的原因之一。今年六月，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的一位代表透露，目前全美至少有 14 种用于癌症治疗的药物出现供应短缺的情况。在这些药物中，Intas Pharmaceuticals 是主要的供应商之一，然而该公司目前因生产线的暂时关闭而导致供应不足。

揭示癌症药物开发挑战，从 IGF-1R 抑制剂失败中汲取教训

发表在网络开放期刊《JAMA Network》上的最新研究估计，每年针对肿瘤药物开发失败造成的花费高达 500 亿至 600 亿美金。这项横断研究（Cross-sectional study）以 16 种胰岛素样生长因子 1 受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）抑制剂为例子，当中涉及 183 项临床试验，涵盖 12,000 多名癌症患者。然而没有一种药物获批准用于肿瘤临床实践，估计这些试验的费用超过 16 亿美元。

从 IGF-1R 抑制剂计画的失败中，可以归纳三个值得借镜的层面。首先，药物进入临床试验阶段前必须具备更为扎实的研究证据，以确保其可行性的基础。这包括对临床前模型的评估，以及候选药物（candidate）在模型中应达到的标准。其次，在投资时建议保持技术的多样化，避免过度集中于特定层面（例如 IGF-1R），而忽略其他重要因素。最后，缺乏严谨的分析可能是造成临床试验失败的原因。

STAR 系统：平衡药物开发，创造临床成功契机

临床药物开发的成败取决于最佳候选药物的选择、临床剂量、药物疗效与毒性之间的协调平衡，而药物的靶点也需要进行相关的验证研究。由密西根大学研究团队提出的一套系统 STAR (structure‒tissue exposure/selectivity–activity relationship）能够权衡构成最佳药物的各项因素，协助研究人员拟定更好的研发策略。此系统将同步考量常被忽略的药物组织暴露（tissue exposure）和选择性（selectivity)，与药物的效价（potency）和特异性（specificity）。这也意味药物不仅能够准确地作用于目标，还能在体内输送至受影响的组织，以实现精准治疗的效果。

STAR 提供筛选更具备潜力候选药物的方法，并权衡临床剂量、疗效、毒性，从而优化药物制程，促成临床药物开发落地。（图片来源：密西根大学）

STAR 系统将药物分为四类，分别订定推荐剂量。在药物进行后续测试之前，不同类别的药物将需要采用不同的优化策略。第一类候选药物只需要低剂量便能最大化功效与安全性，属于最理想的药物选择，也代表具有高机率能够持续研发。第二类候选药物需要较高的剂量才能够达到足够的功效，但也可能因此导致难以控制的毒性，若要作为候选药物则需要谨慎评估才能再推进。

第三类候选药物则仅需要较低至中等的剂量就能达到足够的功效以及可控的毒性，尽管这类药物具有较高的临床成功率，却也是经常被忽视的一群。第四类候选药物不仅功效不足甚至还有较高的毒性，是需要立即停止开发的候选药物。