抗体药物复合体（Antibody-drug conjugate，ADC）作为抗肿瘤药物新贵，在 2023 年引发了数个价值以 10 亿美元计的重磅交易案，固然堪称生技界其中一个炙手可热的新星。除了将小分子药物载荷绑定在抗体之上的 ADC 之外，科学界也参照其应用原理和制作方法，把其他种类的分子与抗体连结，合成出同样能精准攻击致病细胞的新型疗法。当中不能忽视的就是一种名为“降解剂抗体复合体（Degrader-antibody conjugate，DAC）”的药物。近日此技术接连传出新突破，也引来了跨国制药巨头垂青。本文不仅会简介 DAC 药物原理，也将为读者更新与 DAC 相关的产业动态。
艾伯维斥资 101 亿收购 ImmunoGen，藉新型 ADC 进军卵巢癌市场（基因线上国际版）应用标靶蛋白降解技术，针对病源清除致病蛋白
DAC 是将蛋白降解剂（Protein degrader）与抗体分子绑定而成的创新药物型态。事实上，蛋白降解剂近几年在生技制药领域发展也颇为迅速。截至 2023 年 1 月，有 18 款同类型药物已进入临床试验阶段（第 1 或 2 期），更有一项 3 期试验已于 2022 年展开。在药物市场方面，默沙东（MSD，美国、加拿大称 Merck）、必治妥施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）、诺华（Novartis）、辉瑞（Pfizer）等大厂过去 2 年也分别挹注数以 10 亿美元计的资金，与不同生技公司签订药物开发合作案。
随着 ADC 在药物市场取得巨大成功，科学界也开始尝试将蛋白降解剂与抗体结合来开发药物，其中一例就是把蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras，PROTACs）透过化学接头（Chemical linker）与单株抗体（Monoclonal antibody）相连。PROTACs 本身包括泛素连接酶（Ubiquitin ligase）以及和目标蛋白结合的配体分子（Ligand），透过在目标蛋白（例如由肿瘤细胞产生的致病蛋白）上添加多个泛素分子，使蛋白酶体（Proteasomes）能够识别目标蛋白再将之降解。而单株抗体则具备组织特异性，能够与病变细胞的特定抗原结合，继而经由胞吞作用（Endocytosis）侵入病变细胞。将两者结合起来，或有望衍生出如 ADC 那样能在不影响正常细胞的前提下，针对病变或肿瘤细胞作毁灭性打击的创新药物。
相中 DAC 抗肿瘤潜力，制药大厂藉合作案加入市场
美国临床生物制药公司 Nurix Therapeutics 和 C4 Therapeutics（C4T）是其中 2 家正致力研发 DAC 药物的企业。前者于 9 月与另一家美国生技公司 Seagen 签订合作案，共同开发治疗血液肿瘤和实质固态瘤的新药，预付款及各项里程碑金总值上看 34 亿美元。而后者则得到默沙东垂青，并刚于 12 月 12 日签订技术授权和研究合作协议，将联手开发能够针对特定种类癌细胞，并清除这些细胞中致病蛋白的药物。
根据协议内容，C4T 将负责利用其专利技术平台 TORPEDO® 发掘具有药效的蛋白降解剂，而默沙东将负责开发将蛋白降解剂与抗体结合组成 DAC、推进候选药物在临床前期和临床阶段发展历程、以及后续将产品推出市面。
至于金额方面，C4T 将率先获得 1,000 万美元的预付款。两家公司将独家开发一个针对未披露肿瘤目标的 DAC 药物。C4T 不仅有资格凭借此产品获得总值约 6 亿美元的里程碑金，也可以因应未来销售额得到分级权利金。此外，默沙东也有权选择将合作关系延伸至另外 3 个独家肿瘤目标。如果默沙东日后决定扩大合作，将需要按照选择权行使价向 C4T 付款。加上各项里程碑金和权利金，C4T 有望经由整个合作案获得约 25 亿美元。
延伸阅读：默沙东购入蛋白降解药物新技术，新创 Proxygen 分子胶降解剂受青睐！参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/s41571-023-00736-3
2. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/cs/d2cs00141a
3. https://enews.nhri.edu.tw/ip/6774/
4. https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-announces-strategic-collaboration-seagen-combining/
5. https://ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration
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