將藥物有效地直接傳遞至腫瘤一直是癌症治療領域中的一項具有挑戰性的任務。儘管各種藥物傳遞系統已經顯示出了令人鼓舞的結果，但在治療侵略性和具有挑戰性的癌症方面仍然存在顯著的改進空間。而 Dr. Yasuhiro Matsumura（後稱松村博士）身為前日本國立癌症中心開發治療方案的主管，以及東京 RIN 研究所的創始人，專注於提高針對癌症的治療藥物傳遞系統。
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從宏觀視角看腫瘤組織
松村博士強調，癌症藥物的開發必須將焦點從微觀轉向宏觀，考慮整個腫瘤環境。對宏觀腫瘤組織全面了解是實現未來癌症治療的關鍵。1986 年，松村博士和熊本大學醫學院已故教授 Dr. Hiroshi Maeda（後稱前田教授），發表了一篇開創性的論文。他們揭示了特定大小的分子更有可能在腫瘤組織中大量積累，這歸因於所謂的「增強滲透和保留」（enhanced permeability and retention，EPR）效應。EPR 效應被認為起源於腫瘤組織對血管生長的過度刺激，導致不規則的血管結構和異常的流體動力學。這種效應有助於區分癌症組織和正常組織，許多研究人員已經利用它來直接將抗體藥物和其他療法傳遞到腫瘤中。
盡管這種方法在小鼠模型中取得了成功，但在人體應用方面出現了問題。人體實體腫瘤組織具有結構性屏障，稱為基質（stroma），而在小鼠移植實驗性腫瘤中程度較低。基質是由於癌症活動而形成，基質會引起血液凝塊的形成，並伴隨不溶性纖維蛋白、膠原蛋白和炎症細胞的沉積。這些成分形成了強大的結構屏障，保護腫瘤細胞並有助於腫瘤更加結實。基質存在於所有癌症類型中，但其程度和厚度各不相同，事實上，基質的廣度和惡性程度之間存在著直接聯繫，更具侵略性的癌症具有更強的基質存在。
標靶不可溶性纖維
認識到克服這些屏障的潛力，松村博士的團隊於 2006 年 1 月開發了一種專門針對不可溶性纖維的單株抗體（monoclonal antibody )。然後，研究團隊在不可溶性纖維分子上尋找抗體的抗原表位（epitope，為抗原抗體的結合反應中抗原參與結合的部位），更發現只有在不可溶性纖維完全形成時，才會暴露出這個表位的胺基酸序列。此外，還明確了在前體或降解形式中，表位多肽會與其相鄰肽之間的疏水鍵緊密結合。
松村博士表示：「這個表位在所有物種中都完全保持一致，從魚類到人類，我大膽猜測，甚至恐龍也具備這個表位。」他表示：「我們相信針對這個表位的治療在人類身上會奏效，盡管我們尚未進行臨床試驗。」
這一發現使團隊能夠創建了一種新療法，命名為CAST（Cancer Stromal Targeting）療法，使用抗體藥物複合體（antibody-drug conjugate，ADC），攜帶並釋放一種化療藥物分子，即單甲基奧利斯塔丁E（monomethyl auristatin E，MMAE），該分子小到可以滲透基質並抵達腫瘤細胞。ADC 經過精心設計，以確保在傳遞過程中的各個階段都表現出特定的特性。當 ADC 抵達不可溶性纖維位點時，抗體會與表位結合，觸發連接分子，使持有的 MMAE 降解，並由一種稱為纖溶酶（plasmin）的酶催化，僅在不可溶性纖維存在的地方激活。最後，MMAE 穿過基質並攻擊癌細胞。
雖然 CAST 療法具有巨大的潛力，但在進行動物試驗和安全性評估之前，它需要進一步的驗證。松村博士及其團隊希望在未來三年內啟動人體試驗，進一步探索與免疫檢查點抑制劑的結合可能性。CAST 療法可能會改變癌症治療，並為涉及血液凝結的其他疾病開辟新的可能性。
延伸閱讀：癌症轉移新視角，兩大癌細胞指標間的關係參考資料：https://www.nature.com/articles/d42473-023-00192-8
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