百健、衛采阿茲海默症新藥獲 FDA 常規核准，美聯邦健保同步開放給付

由衛采（Eisai）和百健（Biogen）聯手開發的阿茲海默症新藥 Leqembi（lecanemab-irmb）於今年 1 月初獲得美國食品藥物管理局（FDA）授予快速核准，該藥物隨後亦在美國市場正式上市。事隔半年，FDA 終於裁定將 Leqembi 的快速核准升格為常規核准（又稱為傳統核准），是美國監管機構 20 年來首次向治療阿茲海默症的藥物授予這個資格。此外，隨著 Leqembi 得到 FDA 全面認可，該藥物將可獲得美國聯邦醫療保險（Medicare）給付，可望嘉惠數百萬計的患者。

阿茲海默症新藥爭議未止，FDA 與 Biogen 遭受猛烈抨擊（基因線上國際版）

新藥 3 期試驗成果理想，主要次要終點同時達標

Leqembi（Lecanemab）是一種人源化 IgG1 單株抗體藥物，對可溶性 β 類澱粉蛋白原纖維（Aβ protofibrils）具有高親和力。目前已知 Aβ 蛋白具有神經毒性，而 Aβ 蛋白斑塊在大腦中沉積也是阿茲海默症的典型病理特徵。Lecanemab 的作用原理是透過與 Aβ 原纖維專一性地結合並將之清除，避免 Aβ 蛋白斑塊堆積，進而降低病情惡化速率、延緩患者認知功能的衰退。FDA 在一年前已經通過加速審批途徑接受了衛采和百健對 Lecanemab 的生物製劑許可申請（Biologics License Application，BLA），用於治療由阿茲海默症引起的輕度認知障礙，以及被證實有類澱粉蛋白病變的早期阿茲海默症患者。

2022 年 11 月，衛采和百健全面公開了一項名為 Clarity AD 的臨床試驗結果。這項 3 期樞紐性試驗（Pivotal trial）旨在證實 Lecanemab 的療效和安全性，在北美洲、歐洲和亞洲的 235 個場所共招募了近 1800 名早期阿茲海默症患者。研究結果顯示，Lecanemab 的療效與安慰劑相比具有顯著性差異，患者在接受治療 18 個月後，認知下降程度減少了 27%，達到主要終點（Primary endpoint）。此外，該研究的各項次要終點也同樣達標，例如受試者的類澱粉蛋白斑塊數量減少、在 18 個月時認知功能下降減緩 26%、疾病惡化速度減慢 24%、日常生活能力下降亦减缓 37%。

歷時一年，新藥終獲常規核准

去年 FDA 在接納 Leqembi 的 BLA 申請時，也將之納入優先審查程序。到了今年 1 月初，FDA 對 Leqembi 授予快速核准，使其成為繼 Aducanumab（Aduhelm）於 2021 年 6 月獲得快速核准之後，第二個獲授予同樣資格的抗 Aβ 單株抗體阿茲海默症藥物。根據 FDA 的定義，快速審核途徑容許監管機關以臨床數據為基礎，審核用於治療嚴重或危及生命且具有未滿足醫療需求的藥物，過程中可以採用有可能預示患者臨床獲益的替代性終點（Surrogate endpoint）。在 Leqembi 的案例中，這是指藥物能減少大腦中的 Aβ 蛋白斑塊形成。根據一項 2 期臨床試驗的數據，接受 Leqembi 治療的早期阿茲海默症患者大腦中的 Aβ 蛋白斑塊堆積顯著減少，促使 FDA 對該藥授予快速核准。在新藥獲准上市的同時，FDA 也要求衛采和百健呈交 3 期確效性試驗（Confirmatory trial）的數據，以驗證其預期臨床療效，並作為授予常規核准的條件。

隨著前述的 3 期 Clarity AD 試驗取得正面成果，FDA 的周邊與中樞神經系統藥物諮詢委員會（Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee）於 6 月 9 日舉行會議時，與會者一致肯定 Leqembi 的臨床效益，並且全票通過支持全面批准該藥用於治療阿茲海默症，而 FDA 最終亦於上週決定將 Leqembi 的快速核准升格為常規核准。阿茲海默症協會（Alzheimer’s Association）主席兼執行長 Joanne Pike 對 FDA 的裁決表示歡迎，她認為雖然新藥不能治癒阿茲海默症，但它能讓早期患者有更多的時間保持獨立，做自己愛做的事情。患有這種致命疾病的人值得擁有機會去與他們的醫生商討，並做出合適的治療選擇。

常規核准意義重大，聯邦健保開放給付

Leqembi 於今年 1 月在美國上市，可供早期阿茲海默症和輕度認知障礙患者使用，每年藥費定價為 26,500 美元。該藥每兩週給藥一次，使用者可到診所或醫生辦公室接受靜脈注射，預計全美約有 150 萬人合資格使用此藥。然而，Leqembi 本身的費用只佔總治療費用的其中一部分，其他包括醫師診斷、靜脈輸液、核磁共振造影（MRI）、正子斷層掃描（PET）、實驗室檢查等服務的開銷也需要考慮在內。有專家估計，如果使用 Leqembi 治療阿茲海默症，每年總支出可能高達 9 萬美元左右。

在 FDA 將 Leqembi 的快速核准更新為常規核准之前，有部份患者受制於聯邦醫療保險給付政策，因而無法負擔高昂的治療費用。所幸隨著 Leqembi 取得常規核准，健保方面的限制將會鬆綁。在 FDA 公布核准裁決之後，美國聯邦醫療保險與補助服務中心（The Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）隨即發表聲明，表示會擴大 Leqembi 的給付範圍。CMS 主任 Chiquita Brooks-LaSure 認為 FDA 的裁決對全美數以百萬計的阿茲海默症患者及其家屬都是好消息，又指出中心將根據 FDA 的決定廣泛承保 Leqembi，同時繼續收集相關數據，以掌握新藥的實際療效。

新藥雖獲全面核准，多項難題尚待解決

雖然 Leqembi 成為近 20 年來首個獲得 FDA 全面核准的阿茲海默症藥物，可是這款新藥仍需面對不少挑戰。首先如前所述，患者每年花費在新藥的開支可能高達 9 萬美元。即使有聯邦健保 80% 給付，仍有約 18,000 美元需要使用者自費，對部分患者仍然會形成沉重的經濟負擔。此外，新藥對美國醫療保險系統帶來的壓力也不容忽視。據阿茲海默症協會估算，截至今年 3 月，全美國有 670 萬名阿茲海默症患者。預計到 2060 年，這一數字將增至約 1380 萬。可想而知聯邦健保系統的負擔將會水漲船高。根據一項於 5 月中發表，由加州大學洛杉磯分校（UCLA）團隊主導的研究顯示，擴大 Leqembi 的給付範圍將導致聯邦健保的每年開支增加 20 億至 50 億美元。

長年來積極關注美國醫療保健和公共衛生事件的凱澤家族基金會（Kaiser Family Foundation，KFF）也就此議題進行研究分析，而且得出的推算更為驚人。KFF 的報告指出，如果全美約 670 萬阿茲海默症患者中有 10% 服用這種新藥，聯邦健保的年支出將達到 178 億美元。這個數字意味著僅 Leqembi 一種藥物的支出，就將超越 2021 年聯邦健保 B 部分支出排名前 10 的藥物的總和，或者接近該年 600 多種 B 部分藥物總支出的一半。隨著阿茲海默症藥物的醫療保險支出增加，不僅所有投保的民眾可能需要繳交更高的 B 部分保費，美國全體納稅人的經濟負擔也難免會因此加重。

高昂的藥物成本固然會對患者以至於醫療保險體系帶來衝擊，Leqembi 的潛在安全風險也同樣引來憂慮。2021 年 11 月，同樣由衛采和百健合作開發的 Aduhelm 被揭發安全風險。根據一項在醫學期刊《JAMA Neurology》發表的臨床研究，有 41% 使用 Aduhelm 的患者出現了可能危及生命的腦出血或腦水腫。雖然大多數病例均屬無症狀，但嚴重案例則造成了一名 75 歲婦人死亡。與 Aduhelm 同為抗 Aβ 單株抗體的 Leqembi 在臨床試驗中也被發現存在類似的安全風險。前述的 3 期 Clarity AD 研究的安全性數據顯示，有 12.6% 接受 Leqembi 治療的患者出現腦腫脹，17.3% 出現腦出血。其他常見不良事件包括輸液相關反應和頭痛等。另外值得留意的是，如果阿茲海默症患者本身同時正在服用抗凝血藥物，或者攜帶與阿茲海默症相關的 ApoE ε4 基因突變，發生腦水腫或腦出血的風險可能更高。

FDA 方面表示，藥品的包裝盒上會加上警告字句，以提醒患者和醫護人員在用藥前謹慎注意上述風險。另一方面，早期阿茲海默症患者在決定是否使用新藥前應該與主治醫師慎重商討，權衡藥效和潛在安全風險才能做選擇。再者，選擇服藥的患者可能需要定期進行腦部掃描以監測其腦部狀況，從而評估個案是否適合繼續接受此藥物治療。

台灣阿茲海默症現況簡介

根據衛生福利部委託台灣失智症協會進行之失智症流行病學調查結果，以及內政部截至去年底的人口統計資料，全台灣約有 30.8 萬名失智症患者（包括阿茲海默症）。目前在台灣獲核准並納入台灣健保給付範圍的藥物類型包括膽鹼酯酶抑制劑（Cholinesterase inhibitors）、NMDA 受體拮抗劑、抗精神病藥物和抗憂鬱劑，但是 Leqembi 和 Aduhelm 這兩款單株抗體新藥則仍然未在台獲得核准。根據中央社的報導，衛生福利部食品藥物管理署在 6 月中已經收到藥廠的銜接性評估申請，接下來藥廠將申請查驗登記，如經審查符合核准條件且相關資料證據齊全，Leqembi 將有望於 2025 年在台獲得上市核准藥證。

延伸閱讀：衛采旗下 lecanemab-irmb 獲 FDA 加速核准，加入早期阿茲海默症治療

參考資料：
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
2. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-presents-full-results-lecanemab-phase-3-confirmatory
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
4. https://www.fda.gov/media/169337/download
5. https://edition.cnn.com/2023/06/09/health/fda-committee-lecanemab-leqembi/index.html
6. https://www.alz.org/news/2023/lecanemab-leqembi-traditional-fda-approval-full
7. https://link.springer.com/article/10.14283/jpad.2023.73
8. https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/statement-broader-medicare-coverage-leqembi-available-following-fda-traditional-approval
9. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13016
10. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2804948
11. https://www.kff.org/policy-watch/new-alzheimers-drugs-spark-hope-for-patients-and-cost-concerns-for-medicare/
12. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2786606
13. http://www.tada2002.org.tw/About/IsntDementia
14. https://www.cna.com.tw/news/ahel/202307070259.aspx