百健、卫采阿兹海默症新药获 FDA 常规核准，美联邦健保同步开放给付

由卫采（Eisai）和百健（Biogen）联手开发的阿兹海默症新药 Leqembi（lecanemab-irmb）于今年 1 月初获得美国食品药物管理局（FDA）授予快速核准，该药物随后亦在美国市场正式上市。事隔半年，FDA 终于裁定将 Leqembi 的快速核准升格为常规核准（又称为传统核准），是美国监管机构 20 年来首次向治疗阿兹海默症的药物授予这个资格。此外，随着 Leqembi 得到 FDA 全面认可，该药物将可获得美国联邦医疗保险（Medicare）给付，可望嘉惠数百万计的患者。

阿兹海默症新药争议未止，FDA 与 Biogen 遭受猛烈抨击（基因线上国际版）

新药 3 期试验成果理想，主要次要终点同时达标

Leqembi（Lecanemab）是一种人源化 IgG1 单株抗体药物，对可溶性 β 类淀粉蛋白原纤维（Aβ protofibrils）具有高亲和力。目前已知 Aβ 蛋白具有神经毒性，而 Aβ 蛋白斑块在大脑中沉积也是阿兹海默症的典型病理特征。Lecanemab 的作用原理是透过与 Aβ 原纤维专一性地结合并将之清除，避免 Aβ 蛋白斑块堆积，进而降低病情恶化速率、延缓患者认知功能的衰退。FDA 在一年前已经通过加速审批途径接受了卫采和百健对 Lecanemab 的生物制剂许可申请（Biologics License Application，BLA），用于治疗由阿兹海默症引起的轻度认知障碍，以及被证实有类淀粉蛋白病变的早期阿兹海默症患者。

2022 年 11 月，卫采和百健全面公开了一项名为 Clarity AD 的临床试验结果。这项 3 期枢纽性试验（Pivotal trial）旨在证实 Lecanemab 的疗效和安全性，在北美洲、欧洲和亚洲的 235 个场所共招募了近 1800 名早期阿兹海默症患者。研究结果显示，Lecanemab 的疗效与安慰剂相比具有显著性差异，患者在接受治疗 18 个月后，认知下降程度减少了 27%，达到主要终点（Primary endpoint）。此外，该研究的各项次要终点也同样达标，例如受试者的类淀粉蛋白斑块数量减少、在 18 个月时认知功能下降减缓 26%、疾病恶化速度减慢 24%、日常生活能力下降亦减缓 37%。

历时一年，新药终获常规核准

去年 FDA 在接纳 Leqembi 的 BLA 申请时，也将之纳入优先审查程序。到了今年 1 月初，FDA 对 Leqembi 授予快速核准，使其成为继 Aducanumab（Aduhelm）于 2021 年 6 月获得快速核准之后，第二个获授予同样资格的抗 Aβ 单株抗体阿兹海默症药物。根据 FDA 的定义，快速审核途径容许监管机关以临床数据为基础，审核用于治疗严重或危及生命且具有未满足医疗需求的药物，过程中可以采用有可能预示患者临床获益的替代性终点（Surrogate endpoint）。在 Leqembi 的案例中，这是指药物能减少大脑中的 Aβ 蛋白斑块形成。根据一项 2 期临床试验的数据，接受 Leqembi 治疗的早期阿兹海默症患者大脑中的 Aβ 蛋白斑块堆积显著减少，促使 FDA 对该药授予快速核准。在新药获准上市的同时，FDA 也要求卫采和百健呈交 3 期确效性试验（Confirmatory trial）的数据，以验证其预期临床疗效，并作为授予常规核准的条件。

随着前述的 3 期 Clarity AD 试验取得正面成果，FDA 的周边与中枢神经系统药物咨询委员会（Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee）于 6 月 9 日举行会议时，与会者一致肯定 Leqembi 的临床效益，并且全票通过支持全面批准该药用于治疗阿兹海默症，而 FDA 最终亦于上周决定将 Leqembi 的快速核准升格为常规核准。阿兹海默症协会（Alzheimer’s Association）主席兼执行长 Joanne Pike 对 FDA 的裁决表示欢迎，她认为虽然新药不能治愈阿兹海默症，但它能让早期患者有更多的时间保持独立，做自己爱做的事情。患有这种致命疾病的人值得拥有机会去与他们的医生商讨，并做出合适的治疗选择。

常规核准意义重大，联邦健保开放给付

Leqembi 于今年 1 月在美国上市，可供早期阿兹海默症和轻度认知障碍患者使用，每年药费定价为 26,500 美元。该药每两周给药一次，使用者可到诊所或医生办公室接受静脉注射，预计全美约有 150 万人合资格使用此药。然而，Leqembi 本身的费用只占总治疗费用的其中一部分，其他包括医师诊断、静脉输液、核磁共振造影（MRI）、正子断层扫描（PET）、实验室检查等服务的开销也需要考虑在内。有专家估计，如果使用 Leqembi 治疗阿兹海默症，每年总支出可能高达 9 万美元左右。

在 FDA 将 Leqembi 的快速核准更新为常规核准之前，有部份患者受制于联邦医疗保险给付政策，因而无法负担高昂的治疗费用。所幸随着 Leqembi 取得常规核准，健保方面的限制将会松绑。在 FDA 公布核准裁决之后，美国联邦医疗保险与补助服务中心（The Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）随即发表声明，表示会扩大 Leqembi 的给付范围。CMS 主任 Chiquita Brooks-LaSure 认为 FDA 的裁决对全美数以百万计的阿兹海默症患者及其家属都是好消息，又指出中心将根据 FDA 的决定广泛承保 Leqembi，同时继续收集相关数据，以掌握新药的实际疗效。

新药虽获全面核准，多项难题尚待解决

虽然 Leqembi 成为近 20 年来首个获得 FDA 全面核准的阿兹海默症药物，可是这款新药仍需面对不少挑战。首先如前所述，患者每年花费在新药的开支可能高达 9 万美元。即使有联邦健保 80% 给付，仍有约 18,000 美元需要使用者自费，对部分患者仍然会形成沉重的经济负担。此外，新药对美国医疗保险系统带来的压力也不容忽视。据阿兹海默症协会估算，截至今年 3 月，全美国有 670 万名阿兹海默症患者。预计到 2060 年，这一数字将增至约 1380 万。可想而知联邦健保系统的负担将会水涨船高。根据一项于 5 月中发表，由加州大学洛杉矶分校（UCLA）团队主导的研究显示，扩大 Leqembi 的给付范围将导致联邦健保的每年开支增加 20 亿至 50 亿美元。

长年来积极关注美国医疗保健和公共卫生事件的凯泽家族基金会（Kaiser Family Foundation，KFF）也就此议题进行研究分析，而且得出的推算更为惊人。KFF 的报告指出，如果全美约 670 万阿兹海默症患者中有 10% 服用这种新药，联邦健保的年支出将达到 178 亿美元。这个数字意味着仅 Leqembi 一种药物的支出，就将超越 2021 年联邦健保 B 部分支出排名前 10 的药物的总和，或者接近该年 600 多种 B 部分药物总支出的一半。随着阿兹海默症药物的医疗保险支出增加，不仅所有投保的民众可能需要缴交更高的 B 部分保费，美国全体纳税人的经济负担也难免会因此加重。

高昂的药物成本固然会对患者以至于医疗保险体系带来冲击，Leqembi 的潜在安全风险也同样引来忧虑。2021 年 11 月，同样由卫采和百健合作开发的 Aduhelm 被揭发安全风险。根据一项在医学期刊《JAMA Neurology》发表的临床研究，有 41% 使用 Aduhelm 的患者出现了可能危及生命的脑出血或脑水肿。虽然大多数病例均属无症状，但严重案例则造成了一名 75 岁妇人死亡。与 Aduhelm 同为抗 Aβ 单株抗体的 Leqembi 在临床试验中也被发现存在类似的安全风险。前述的 3 期 Clarity AD 研究的安全性数据显示，有 12.6% 接受 Leqembi 治疗的患者出现脑肿胀，17.3% 出现脑出血。其他常见不良事件包括输液相关反应和头痛等。另外值得留意的是，如果阿兹海默症患者本身同时正在服用抗凝血药物，或者携带与阿兹海默症相关的 ApoE ε4 基因突变，发生脑水肿或脑出血的风险可能更高。

FDA 方面表示，药品的包装盒上会加上警告字句，以提醒患者和医护人员在用药前谨慎注意上述风险。另一方面，早期阿兹海默症患者在决定是否使用新药前应该与主治医师慎重商讨，权衡药效和潜在安全风险才能做选择。再者，选择服药的患者可能需要定期进行脑部扫描以监测其脑部状况，从而评估个案是否适合继续接受此药物治疗。

台湾阿兹海默症现况简介

根据卫生福利部委托台湾失智症协会进行之失智症流行病学调查结果，以及内政部截至去年底的人口统计资料，全台湾约有 30.8 万名失智症患者（包括阿兹海默症）。目前在台湾获核准并纳入台湾健保给付范围的药物类型包括胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors）、NMDA 受体拮抗剂、抗精神病药物和抗忧郁剂，但是 Leqembi 和 Aduhelm 这两款单株抗体新药则仍然未在台获得核准。根据中央社的报导，卫生福利部食品药物管理署在 6 月中已经收到药厂的衔接性评估申请，接下来药厂将申请查验登记，如经审查符合核准条件且相关资料证据齐全，Leqembi 将有望于 2025 年在台获得上市核准药证。

延伸阅读：卫采旗下 lecanemab-irmb 获 FDA 加速核准，加入早期阿兹海默症治疗

参考资料：
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
2. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-presents-full-results-lecanemab-phase-3-confirmatory
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
4. https://www.fda.gov/media/169337/download
5. https://edition.cnn.com/2023/06/09/health/fda-committee-lecanemab-leqembi/index.html
6. https://www.alz.org/news/2023/lecanemab-leqembi-traditional-fda-approval-full
7. https://link.springer.com/article/10.14283/jpad.2023.73
8. https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/statement-broader-medicare-coverage-leqembi-available-following-fda-traditional-approval
9. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13016
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11. https://www.kff.org/policy-watch/new-alzheimers-drugs-spark-hope-for-patients-and-cost-concerns-for-medicare/
12. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2786606
13. http://www.tada2002.org.tw/About/IsntDementia
14. https://www.cna.com.tw/news/ahel/202307070259.aspx