阿茲海默症論文涉嫌造假，恐浪費巨額研究經費！

2006 年，一項關於阿茲海默症的開創性研究聲稱此病症很可能是由於 β 澱粉樣蛋白（amyloid beta，簡稱 Aβ）在大腦中堆積而引起的。16 年來，該研究在科學界廣為流行，也曾在多項後續研究中被引用，但如今卻因為論文中圖像和實驗結果涉嫌造假而正遭到審查。這個涉嫌篡改研究結果的醜聞或會對醫藥產業造成沉重打擊，因為現今業界大部分的研發計畫都是以 β 澱粉樣蛋白斑塊在腦內堆積會引起阿茲海默症這一概念為前提。

自從涉案研究在《自然》期刊發表以來，美國國家衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）已經在阿茲海默症的研究上投放了數以十億美元計的資金，主要是撥款予各大醫療或學術機構，以該研究的資料為基礎，開展各項研究以瞭解阿茲海默症的根本成因。現時有數十家公司正在研發抗 Aβ 的治療方案，一旦涉案研究的結果被證實為偽造，所有這些研究都可能要面臨重大轉變。

Eisai 與 Biogen 聯手開發阿茲海默症新藥，FDA 將於明年一月公布裁決（基因線上國際版）

曾有潛力成為世紀發現

阿茲海默症是一種會破壞腦細胞的毀滅性疾病，僅在美國就有超過 500 萬名患者。由於科學界該疾病的根本成因缺乏瞭解，令阿茲海默症多年來一直蒙上神秘面紗。數以百計的研究人員試圖找出為患者量身定制治療方案的切入點，可是始終都徒勞無功。直到法國神經科學家 Sylvain Lesné 與他的指導教授 Karen Ashe 共同撰寫涉案的研究論文，令二人成為可能是生物技術界歷來最大的醜聞的主角。

該論文聲稱，一種名為 Aβ*56 的 Aβ 低聚物（Aβ oligomer）可能引致阿茲海默症，使患者的認知能力下降。自上世紀 80 年代以來，在大腦中堆積的 Aβ 斑塊一直被認為可能是觸發阿茲海默症的元兇。然而經過多年的努力，圍繞這一主題的研究已經變得停滯不前，令許多研究人員懷疑自己是否走錯方向。直到 Lesné 和 Ashe 的研究指出 Aβ*56 這個特定因素，令科學界再一次對以 Aβ 為重點的研究和治療發展燃起興趣。

Ashe 和 Lesné 以及他們這篇論文很快就聲名大噪。Lesné 一方面乘勢發表了另外幾篇後續論文，另一方面又獲得 NIH 的資助，在明尼蘇達大學雙城分校建立自己的實驗室，以 Aβ*56 為主要研究重點。他在今年 5 月更獲 NIH 提供五年的補助款，單在 2022 年就得到超過 75 萬美元。

學術界和媒體對兩位作者及其研究的炒作，一度令持續拼命地尋找阿茲海默症治療方案的生醫產業士氣大振。該論文曾被引用近 2300 次，是阿茲海默症研究領域中被引用次數最多的論文之一。可是現在，這篇論文附上了一個免責聲明。內容大致如下：

「《自然》期刊的編輯團隊已經得知學術界對這篇論文中某些數據的憂慮。《自然》期刊正在對這些問題進行調查，而編輯亦將儘快作出進一步回應。同時，編輯團隊建議讀者在使用論文中研究的結果時應謹慎行事。」

經過幾位業界專家一番追根究底，並指出涉案研究論文中的重大缺陷後，該論文曾經為阿茲海默症研究領域帶來的希望可能會被逐一粉碎。

偽造圖像以符合假設

針對 Lesné 涉案研究的批評可以追溯到 2013 年，當時有一位匿名使用者在科學研究和評論論壇 PubPeer 上就 Lesné 一篇在 2012 年發表的論文表達他對其內容的擔憂。該評論者針對論文中用於檢測蛋白質存在的印跡圖像，質疑印跡的真實性，暗示作者可能篡改了圖像以偽造 Aβ*56 蛋白的發現。

六年後，以檢查生物醫學文獻中的圖像篡改問題著名的荷蘭微生物學家 Elisabeth Bik 在同一論壇提供罪證以回應這位匿名使用者，證實了他們的擔憂。Bik 對論文中的兩張圖片加上了註釋和標記（見下圖），強調了可能曾遭篡改的可疑區域，表明這些圖片可能包括重複的內容，但仍提供機會讓作者回應。

Bik 對 2012 年的一篇論文中疑似照片篡改的分析，Lesné 是該論文的主要作者之一。

儘管上述的早期批評令人擔憂，但這件事仍然沉寂了數年。及後另一位神經科學家對 Lesné 的研究提出質疑，令這個問題重新浮出水面。美國范德比大學（Vanderbilt University）神經內科助理教授 Matthew Schrag 在抨擊美國 FDA 對阿茲海默症新藥 Aduhelm 發出許可的爭議性裁決以及另一個涉及 Lesné 的阿茲海默症研究醜聞後，公開指出對 Lesné 和 Ashe 的研究工作深表關注。

Schrag 最初在去年參與了一項連署請願，要求 FDA 終止兩項對由 Cassava Sciences 開發的阿茲海默症新藥 Simufilam 的臨床試驗，理由是圍繞該藥物的一些研究可能涉及欺詐行為。正當 Schrag 進行更多研究以支持他對 Cassava Sciences 的指控時，他偶然發現 Lesné 的阿茲海默症研究也存在一些疑點，驅使他自行調查以查明真相。

在 Schrag 的調查中，他發現其他數十篇期刊論文的圖像出現同樣的差異，最明顯的是可能重複的蛋白質的印跡圖像有被修改過的嫌疑，而這些研究都是圍繞 Lesné 在 2006 年發表的研究進行的。然而 Schrag 對此事相當謹慎，他堅稱自己的發現並不是確定的，他只能利用論文中發表的圖像展開調查工作。為了進行更徹底的調查，有關部門有必要取得這些研究中的所有原始照片，以進一步評估涉及圖像篡改的可能性。

醜聞持續發酵，直至上月升級為公共話題，期間數十位渴望知道真相的科學家在審視 Lesné 和 Ashe 以 Aβ 為研究重點的論文找出更多破綻，或會成為證實二人造假的證據。此外，包括《科學》和《自然》兩大期刊等幾個不同組織也正就事件展開獨立調查。Schrag 向 NIH 提交了一份吹哨者報告，而隸屬美國聯邦政府的 NIH 則表示將把任何可信投訴轉交至美國衛生及公共服務部（Department of Health and Human Services）屬下的研究誠信辦公室（Office of Research Integrity）作進一步審查。

欺騙科學界的嚴重後果

Lesné 和 Ashe 的案件特別之處在於事件持續了很長時間而沒有被注意到，並一度令澱粉樣蛋白假說起死回生，更有不少阿茲海默症研究圍繞著這個假說來進行。

Eisai 和 Biogen 共同開發的 Aduhelm 是近二十年來首個獲美國 FDA 核准的阿茲海默症藥物，該藥物是針對 Aβ 引起的蛋白斑塊堆積來設計，旨在結合和清除有毒的 Aβ，又以其減少大腦中 Aβ 含量的效果作為主要療效指標。兩家公司合作開發的同類型新藥 Lecanemab 早前已獲得 FDA 批准優先審核（Priority review）資格，並將在 2023 年 1 月公布裁決。

Aduhelm 因為缺乏積極療效和潛在的致命副作用而飽受批評。現在，想到 Aduhelm 的失敗可能是受到 16 年前一篇涉嫌造假的論文的影響，情況實在令人感到不安。

過去數十年的研究成果已表明，阿茲海默症與大腦中的 Aβ 蛋白斑塊堆積有關，故此這一醜聞不一定是抗 Aβ 治療的終點。話雖如此，如果接下來其他針對抗 Aβ 藥物的三期臨床試驗像以前的大多數試驗一樣一無所獲，那麼先前投入的數十億美元研究經費恐怕就會與澱粉樣蛋白假說一同石沉大海了。

各項後續調查將會在未來幾個月至幾年內陸續展開，但其事件對科學界的影響將持續更久。這起案件是對科學界無疑是一個當頭棒喝，提醒眾學者要更注意學術誠信問題。

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參考資料: