糖尿病，大家一定都不陌生。罹患糖尿病的人类，有九成属于第二型糖尿病，其中一项症状是胰岛素作用低下，使得血糖失调，衍生健康问题。然而最近科学家发现，有种胰岛素失调的鱼类，血糖浓度时时居高不下，竟然能免于糖尿病的困扰！
墨西哥洞穴里，看不见的鱼
这种鱼叫作墨西哥丽脂鲤（Mexican tetra，学名 Astyanax mexicanus），有些住在一般的河流，也有些住在洞穴内。整个墨西哥有 30 处洞穴住着这种鱼，有 Tinaja、Pachón、Molino 三地的样本用于这回实验。[1][2]
洞穴鱼演化上不是单一起源。过去研究知道，Tinaja 和 Pachón 的鱼属于同一来源，源自同一群河流亲戚；Molino 却是源于另一群。两者本来都住在河里，独立进洞变成洞穴鱼，皆已超过百万年之久，可见牠们的适应都很成功。
洞穴鱼久居暗无天日、常常断粮而营养不足的环境，演化出许多适应之道－视觉退化、能量代谢、耗氧量、代谢率变低；可想而知，这群看不见的鱼，代谢方式一定相当独特。
一系列实验得到的结论是：与外头亲戚相比，洞穴鱼总是高血糖。
无法控制血糖，仍非常健康
对人类与大部分动物来说，保持血糖恒定相当重要。进食后血糖升高，此时胰岛素会促进血糖降低，等到血糖不足时，升糖素（glucagon）又会让血糖回升。
第二型糖尿病病患之所以无法控制血糖，不是胰岛素不足，而是细胞对胰岛素的反应不佳，导致胰岛素无法正常作用，此一现象称作胰岛素抵抗（insulin resistance，或是翻译为胰岛素阻抗）。
洞穴鱼无法降低血糖，多半与胰岛素有关。会不会是胰岛素分泌不足造成？与亲戚相比，洞穴鱼制造胰岛素的组织并无不同，胰岛素与升糖素的浓度也没有差异，甚至直接由人为给予胰岛素，也不影响牠们的血糖。总总迹象看来，关键不在胰岛素本身，而是胰岛素的作用。
胰岛素要发挥功能，有许多基因牵涉其中。比较不同地点的鱼，研究团队发现 Tinaja 和 Pachón 洞穴鱼的胰岛素受器基因（insra），第 211 号胺基酸由本来的脯胺酸（proline）变成白胺酸（leucine），此一改变（P211L）会弱化胰岛素受器的接收能力，造成胰岛素抵抗。
太多术语不易理解，白话文：洞穴鱼的胰岛素受器坏掉了。
延伸阅读：精准医疗：单基因型与第二型糖尿病 策略大不同
胰岛素受器的关键突变
鱼和人类一样，一份 DNA 遗传物质有两套。胰岛素受器基因的 P211L 遗传变异，实际上有多普遍？本来住在河流的 71 个样本，此一变异完全不存在；原产洞穴的鱼至少具有一套，多数两套皆是，显示这个基因改变，对于适应洞穴环境确实关键。
幸运的是，尽管河流与洞穴的墨西哥丽脂鲤分家上百万年，彼此却没有生殖隔离，可以交配生下后代。研究团队培育两种鱼的混血后裔，发现配备 P211L 的后代，血糖更高，长更大只，体重多出 27%。斑马鱼是最常见的鱼类模式动物。为了更了解基因突变的效果，研究者以 CRISPR 基因改造斑马鱼，得到类似的结果。
一系列实验表示，胰岛素受器基因上的 P211L 突变，确实与血糖失调、胰岛素抵抗、体重增加息息相关。令人讶异的是，假如人类的胰岛素受器坏掉，体重会变轻，可是一样的基因突变，却会让鱼类变胖。鱼与人的差异，具体机制值得未来探讨。
大自然的演化实验－血糖失调仍保持健康，不只一种方式
前文提过，假如人类产生胰岛素抵抗，人体无法控制血糖，是典型的第二型糖尿病症状，然而洞穴鱼却非常健康。牠们和住在河流的亲戚相比，生殖力并无减低，而且寿命都能超过 14 岁，甚至当亲戚出现老化现象时，牠们也能避免岁月的痕迹。
长期高血糖另一种症状，是累积糖化终产物（advanced glycation end-products），负面影响健康。不过来自 Tinaja 与 Pachón 洞穴的鱼，却也没有这个问题。假如知道怎样办到，或许能应用于糖尿病的治疗！
在时常断粮，营养不足的洞穴环境，墨西哥丽脂鲤演化出坏掉的胰岛素受器，保持血糖高涨；却同时配备未知的机制，能避免如糖尿病的弊端，这是非常有趣的演化适应。
同样有趣的是，另一处源自不同祖先的 Molino 洞穴鱼，也是高血糖，胰岛素受器基因却没有突变。另一点不同在于，牠们的糖化终产物更高，可是似乎不影响健康，也不影响寿命，看来牠们演化出另一种未知，却同样成功的适应方式。
深入探讨与人类有别的血糖控制机制，不但能认识演化的奥妙，也能提供有用的线索，思考对抗糖尿病的策略。
延伸阅读：来自“腰内肉”的糖尿病救星? 干细胞重组胰岛 β 细胞文 / 寒波
参考文献：
1. Riddle, M. R., Aspiras, A. C., Gaudenz, K., Peuß, R., Sung, J. Y., Martineau, B., … & Borowsky, R. (2018). Insulin resistance in cavefish as an adaptation to a nutrient-limited environment. Nature.
2. The healthy diabetic cavefish conundrum
https://www.nature.com/articles/d41586-018-03242-0/
（作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉丝团《盲眼的尼安德塔石器匠》，欢迎参观、拍打、与喂食）
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