糖尿病，大家一定都不陌生。罹患糖尿病的人類，有九成屬於第二型糖尿病，其中一項症狀是胰島素作用低下，使得血糖失調，衍生健康問題。然而最近科學家發現，有種胰島素失調的魚類，血糖濃度時時居高不下，竟然能免於糖尿病的困擾！
墨西哥洞穴裡，看不見的魚
這種魚叫作墨西哥麗脂鯉（Mexican tetra，學名 Astyanax mexicanus），有些住在一般的河流，也有些住在洞穴內。整個墨西哥有 30 處洞穴住著這種魚，有 Tinaja、Pachón、Molino 三地的樣本用於這回實驗。[1][2]
洞穴魚演化上不是單一起源。過去研究知道，Tinaja 和 Pachón 的魚屬於同一來源，源自同一群河流親戚；Molino 卻是源於另一群。兩者本來都住在河裡，獨立進洞變成洞穴魚，皆已超過百萬年之久，可見牠們的適應都很成功。
洞穴魚久居暗無天日、常常斷糧而營養不足的環境，演化出許多適應之道－視覺退化、能量代謝、耗氧量、代謝率變低；可想而知，這群看不見的魚，代謝方式一定相當獨特。
一系列實驗得到的結論是：與外頭親戚相比，洞穴魚總是高血糖。
無法控制血糖，仍非常健康
對人類與大部分動物來說，保持血糖恆定相當重要。進食後血糖升高，此時胰島素會促進血糖降低，等到血糖不足時，升糖素（glucagon）又會讓血糖回升。
第二型糖尿病病患之所以無法控制血糖，不是胰島素不足，而是細胞對胰島素的反應不佳，導致胰島素無法正常作用，此一現象稱作胰島素抵抗（insulin resistance，或是翻譯為胰島素阻抗）。
洞穴魚無法降低血糖，多半與胰島素有關。會不會是胰島素分泌不足造成？與親戚相比，洞穴魚製造胰島素的組織並無不同，胰島素與升糖素的濃度也沒有差異，甚至直接由人為給予胰島素，也不影響牠們的血糖。總總跡象看來，關鍵不在胰島素本身，而是胰島素的作用。
胰島素要發揮功能，有許多基因牽涉其中。比較不同地點的魚，研究團隊發現 Tinaja 和 Pachón 洞穴魚的胰島素受器基因（insra），第 211 號胺基酸由本來的脯胺酸（proline）變成白胺酸（leucine），此一改變（P211L）會弱化胰島素受器的接收能力，造成胰島素抵抗。
太多術語不易理解，白話文：洞穴魚的胰島素受器壞掉了。
延伸閱讀：精準醫療：單基因型與第二型糖尿病 策略大不同
胰島素受器的關鍵突變
魚和人類一樣，一份 DNA 遺傳物質有兩套。胰島素受器基因的 P211L 遺傳變異，實際上有多普遍？本來住在河流的 71 個樣本，此一變異完全不存在；原產洞穴的魚至少具有一套，多數兩套皆是，顯示這個基因改變，對於適應洞穴環境確實關鍵。
幸運的是，儘管河流與洞穴的墨西哥麗脂鯉分家上百萬年，彼此卻沒有生殖隔離，可以交配生下後代。研究團隊培育兩種魚的混血後裔，發現配備 P211L 的後代，血糖更高，長更大隻，體重多出 27%。斑馬魚是最常見的魚類模式動物。為了更了解基因突變的效果，研究者以 CRISPR 基因改造斑馬魚，得到類似的結果。
一系列實驗表示，胰島素受器基因上的 P211L 突變，確實與血糖失調、胰島素抵抗、體重增加息息相關。令人訝異的是，假如人類的胰島素受器壞掉，體重會變輕，可是一樣的基因突變，卻會讓魚類變胖。魚與人的差異，具體機制值得未來探討。
大自然的演化實驗－血糖失調仍保持健康，不只一種方式
前文提過，假如人類產生胰島素抵抗，人體無法控制血糖，是典型的第二型糖尿病症狀，然而洞穴魚卻非常健康。牠們和住在河流的親戚相比，生殖力並無減低，而且壽命都能超過 14 歲，甚至當親戚出現老化現象時，牠們也能避免歲月的痕跡。
長期高血糖另一種症狀，是累積糖化終產物（advanced glycation end-products），負面影響健康。不過來自 Tinaja 與 Pachón 洞穴的魚，卻也沒有這個問題。假如知道怎樣辦到，或許能應用於糖尿病的治療！
在時常斷糧，營養不足的洞穴環境，墨西哥麗脂鯉演化出壞掉的胰島素受器，保持血糖高漲；卻同時配備未知的機制，能避免如糖尿病的弊端，這是非常有趣的演化適應。
同樣有趣的是，另一處源自不同祖先的 Molino 洞穴魚，也是高血糖，胰島素受器基因卻沒有突變。另一點不同在於，牠們的糖化終產物更高，可是似乎不影響健康，也不影響壽命，看來牠們演化出另一種未知，卻同樣成功的適應方式。
深入探討與人類有別的血糖控制機制，不但能認識演化的奧妙，也能提供有用的線索，思考對抗糖尿病的策略。
延伸閱讀：來自「腰內肉」的糖尿病救星? 幹細胞重組胰島 β 細胞文 / 寒波
參考文獻：
1. Riddle, M. R., Aspiras, A. C., Gaudenz, K., Peuß, R., Sung, J. Y., Martineau, B., … & Borowsky, R. (2018). Insulin resistance in cavefish as an adaptation to a nutrient-limited environment. Nature.
2. The healthy diabetic cavefish conundrum
https://www.nature.com/articles/d41586-018-03242-0/
（作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》，歡迎參觀、拍打、與餵食）
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
