干细胞（stem cell）是再生医学领域重要工具，这类细胞除了有自我再生能力，还能分化成其他类型体细胞，其中，划时代技术诱导性多功能干细胞 iPSC 透过基因修饰，使已分化完成细胞还原回到分化前的干细胞，现今多在生医研究上被用于药物筛选或者建立细胞模型。
尽管 iPSC 对干细胞应用有相当贡献，但近期剑桥大学（University of Cambridge）一项大规模 iPSC 基因组研究却发现，有将近 3/4 的皮肤来源干细胞夹带严重 DNA 损伤。他们推论可能因皮肤经常暴露于外界紫外线刺激所致，而随着突变量累积会增加致癌风险，审慎选择干细胞来源及确认安全性显得格外重要，此研究成果发布于 Nature Genetics 期刊。
ASGCT 2022 报导：基因与细胞治疗商业化进展的阻碍？（基因线上国际版）从 iPSC 细胞库比对 DNA 损伤程度
为了大规模分析人类 iPSC 基因组特性，剑桥大学团队从 2 个 iPSC 细胞库，收集共将近 700 种细胞株及根据这些细胞株进行的次选殖（subclone）细胞，进行基因组比对。整体而言，他们发现即使是来自同个病人的 iPSC，也会由于细胞分布组织不同，受到基因损害程度差异不一。
近 75% 皮肤 iPSC 严重基因损伤
结果指出，皮肤纤维母细胞（fibroblast）诱导形成的 iPSC 带有大量 DNA 突变损伤（up to 15 mutations per megabase），有高达 72% 皮肤 iPSC 因紫外线暴露有严重 DNA 损伤。这个观察相当惊人，因为这些来自正常人检体的 DNA 损伤机率，甚至比一些来自癌症患者的肿瘤组织比例还高。
血液 iPSC 突变与紫外线刺激无关
团队也针对血液细胞诱导形成的 iPSC 进行分析，他们发现此类来源细胞也携带突变，但比例相对皮肤 iPSC 低很多，并且与紫外线伤害无关。
不过需注意的是，约 25% 血液 iPSC 带有 BCOR 基因突变，这是血癌常见突变，带有 BCOR 突变 iPSC 在分化过程倾向生成“神经元以外”细胞。但原本没有 BCOR 突变细胞也会随着培养扩增过程，累积此突变频率。
iPSC 进行全基因体定序重要性
本研究计画主持人 Nik-Zainal 教授总结道，随着干细胞应用越来越广泛，治疗前针对细胞进行全基因体定序（whole genome sequencing）凸显出其重要性。不仅对于从事神经元干细胞、血液干细胞研究领域者是如此，基本上所有 iPSC 细胞株都有挟带突变基因的风险，因此尽可能多了解 DNA 损伤的性质和程度，以便做出更安全可靠的细胞系选择，将是较务实的做法。
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1. Nature Genetics, 2022; https://www.nature.com/articles/s41588-022-01147-3
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