胰臟癌藥物新發現!有效抑制 KRAS 突變造成的 CDK 過度活化

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胰臟癌是一種沈默的癌症,由於其早期症狀不明顯,發現時多已進展到癌症中晚期,難以有效治療,造成患者活存率僅 10%。其中,有超過 90% 患者病發都與 KRAS 基因突變有關。

美國莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)等研究團隊開發出一種新藥 AT7519,它可抑制 KRAS 突變誘發的胰臟腫瘤生長,可望改善胰臟癌預後差的困境。研究成果發表於《Clinical Cancer Research》。

三種方法比對 KRAS 的致癌分子機制

該研究團隊主要運用 3 種方法交叉比對,試圖找出 KRAS 突變誘發胰臟癌的分子機轉。

首先,他們在全球磷酸化蛋白質體(phosphoproteomic)資料庫中,比對發現胰臟癌細胞的磷酸化程度明顯較非胰臟癌細胞高。此外 CDK1(cyclin-dependent kinase)與 CDK2 等蛋白是標定出哪些細胞會對 KRAS 突變訊號有反應的生物標記。

其次,研究團隊運用來自 Havard 和 MIT 共同創立的布洛德研究所(Broad Institute)所收存全基因體 CRISPR gRNA (guide RNA) 篩選的資料庫。結果發現剔除 CDK1、CDK2、CDK7、CDK9 與剔除 KRAS 基因,都能減低胰臟癌發生率。

最後,實驗團隊選取 294 種 FDA 核准的治療藥物,測試他們對於 KRAS 突變誘發的癌細胞與體外培養的非 KRAS 突變癌細胞療效,結果顯示 AT7519 功效最佳,可抑制 CDK1、CDK2、CDK7、CDK9 表現。

AT7519 有效抑制 CDK1、CDK2、CDK7、CDK9

上述三種方法皆可得出 AT7519 是 CDK 最有效抑制劑的結論。研究團隊進一步與執業醫師合作,測試 AT7519 對來自 5 位胰臟癌患者的腫瘤細胞治療效果。結果顯示 AT7519 可抑制異種移植(xenograft)癌細胞增生。

過去並沒有針對 AT7519 標靶胰臟癌做的臨床試驗,這將是將來可以發展的方向。此外,此項研究開發透過抑制 CDK 蛋白的胰臟癌藥物機轉,對於 KRAS 突變同樣盛行率高的大腸癌、非小細胞肺癌,也具有臨床意義。

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參考資料:
1. https://medicalxpress.com/news/2021-06-drug-effective-thwarting-pancreatic-tumors.html
2. Clinical Cancer Research, 2021; https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/10/1078-0432.CCR-20-4781

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