抑制癌症多重抗药性基因MDR1总是失败?!科学家新发现:免疫细胞因此受损

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在日增月益的癌症研究发展下,人们与癌症的对抗渐渐转变为持久拉锯战,拥有更多治疗选项的同时,癌症抗药性的发生也无可避免。而抗药性会让肿瘤恶化更甚,演变出非专一性的多重抗药机制,用以对抗各式化疗药物的追击。过往十数年,科学家致力研究多重抗药性基因 multidrug resistance-1, MDR1,试图阻挡这个基因的产物 MDR1 糖化膜蛋白功能来消灭多重抗药性,却总是未能成功,如今新研究发现关键答案。

多重抗药性基因 MDR1

由人类 multidrug resistance-1 或称为 ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) 基因所转录转译的蛋白 MDR1,被发现同源于许多物种如真菌、细菌与动物中,显示其在演化上的重要性。此膜蛋白在人体中表达于许多器官,借由多样化的分子结合力作为泵浦蛋白,将有害物送出细胞外;MDR1 因此常见于肾脏、血脑障壁等组织或器官中。也在2008年被发现,会被癌细胞利用来送出化疗药物,逃过药物毒杀,帮助肿瘤抵抗药物。因此成为了许多癌症的标靶选项。 

难以捉摸的 MDR1 蛋白?在免疫系统有重要功能

虽然已知多重抗药机制并且加以治疗,但 MDR1 抑制剂临床试验却始终未能成功。根据日前发表在 The Journal of Experimental Medicine 的新研究指出,过往试验失败告终很可能是因为,先前未能仔细确认 MDR1 在正常细胞的功能,所以未能达到预期疗效。由于 MDR1 一直没有专一性抗体可以进行染色标记,想确认其表现量和位置,只能透过间接观察 MDR1 运送的小分子,但 MDR1 是广泛型泵浦蛋白,运送的分子种类繁多,间接观察的结果往往不够精准。研究团队制造了MDR1 萤光标记基因 [MDR1-reporter allele (Abcb1aAME)],并转殖到小鼠中,因此成功得到 MDR1 在各个阶段各种不同细胞中的表现量。因此发现了 MDR1 在 CD8 抗原阳性细胞毒杀性T淋巴球 (CD8+ cytotoxic T lymphocytes, CTL) 中的重要功能。新的基因工具让科学家能在老鼠模型中分析MDR1基因表达情形,他们发现 MDR1 会特别地大量表现在 CTL 中,而若是将之去除,或是利用抑制剂来压制 MDR1 作用,就会使这些白血球细胞失去抵御病毒与细菌感染的能力。

实验还发现血球细胞中的毒杀性淋巴球们会靠着 Runx 转录因子 (Runt-related (Runx) transcription factors) 来调控 MDR1 持续性表达。MDR1 的功能对 CD8+ 初始 T (CD+ naïve T cell) 细胞的发育,还有感染后作用性 CTL 的聚集和记忆性 CTL 的保护作用都不可或缺,而这些 CTL 往往也是对抗癌细胞的免疫系统主力,因此研究团队推断,利用阻断 MDR1 来制衡抗药性,同时也会损害患者体内 CTL 主导的免疫功能,因此没有办法达到抗癌效果。研究团队也发现在 MDR1 缺失的 CTL 中,自噬作用 (autophagy) 以及细胞凋亡 (apoptosis) 相关的蛋白表现量会增加,暗示 MDR1 在免疫细胞中,会透过帮助粒线体正常作用,帮助细胞对抗氧化压力,来维持细胞正常生长复制。并且对 CTL 的免疫功能,以及 CTL 记忆细胞的长久记忆都是不可或缺的。因此研究总结,MDR1 抑制剂如果能够选择性只标靶癌细胞,就有可能达到消灭多重抗药性的效果,确实是化疗抗药性癌症的一大福音。

延伸阅读:消灭抗药性癌症!CHK1抑制剂展现新潜力 

参考资料:

https://rupress.org/jem/article/doi/10.1084/jem.20191388/151682/Physiological-expression-and-function-of-the-MDR1

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