在日增月益的癌症研究发展下，人们与癌症的对抗渐渐转变为持久拉锯战，拥有更多治疗选项的同时，癌症抗药性的发生也无可避免。而抗药性会让肿瘤恶化更甚，演变出非专一性的多重抗药机制，用以对抗各式化疗药物的追击。过往十数年，科学家致力研究多重抗药性基因 multidrug resistance-1, MDR1，试图阻挡这个基因的产物 MDR1 糖化膜蛋白功能来消灭多重抗药性，却总是未能成功，如今新研究发现关键答案。
多重抗药性基因 MDR1
由人类 multidrug resistance-1 或称为 ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) 基因所转录转译的蛋白 MDR1，被发现同源于许多物种如真菌、细菌与动物中，显示其在演化上的重要性。此膜蛋白在人体中表达于许多器官，借由多样化的分子结合力作为泵浦蛋白，将有害物送出细胞外；MDR1 因此常见于肾脏、血脑障壁等组织或器官中。也在2008年被发现，会被癌细胞利用来送出化疗药物，逃过药物毒杀，帮助肿瘤抵抗药物。因此成为了许多癌症的标靶选项。
难以捉摸的 MDR1 蛋白？在免疫系统有重要功能
虽然已知多重抗药机制并且加以治疗，但 MDR1 抑制剂临床试验却始终未能成功。根据日前发表在 The Journal of Experimental Medicine 的新研究指出，过往试验失败告终很可能是因为，先前未能仔细确认 MDR1 在正常细胞的功能，所以未能达到预期疗效。由于 MDR1 一直没有专一性抗体可以进行染色标记，想确认其表现量和位置，只能透过间接观察 MDR1 运送的小分子，但 MDR1 是广泛型泵浦蛋白，运送的分子种类繁多，间接观察的结果往往不够精准。研究团队制造了MDR1 萤光标记基因 [MDR1-reporter allele (Abcb1aAME)]，并转殖到小鼠中，因此成功得到 MDR1 在各个阶段各种不同细胞中的表现量。因此发现了 MDR1 在 CD8 抗原阳性细胞毒杀性T淋巴球 (CD8+ cytotoxic T lymphocytes, CTL) 中的重要功能。新的基因工具让科学家能在老鼠模型中分析MDR1基因表达情形，他们发现 MDR1 会特别地大量表现在 CTL 中，而若是将之去除，或是利用抑制剂来压制 MDR1 作用，就会使这些白血球细胞失去抵御病毒与细菌感染的能力。
实验还发现血球细胞中的毒杀性淋巴球们会靠着 Runx 转录因子 (Runt-related (Runx) transcription factors) 来调控 MDR1 持续性表达。MDR1 的功能对 CD8+ 初始 T (CD+ naïve T cell) 细胞的发育，还有感染后作用性 CTL 的聚集和记忆性 CTL 的保护作用都不可或缺，而这些 CTL 往往也是对抗癌细胞的免疫系统主力，因此研究团队推断，利用阻断 MDR1 来制衡抗药性，同时也会损害患者体内 CTL 主导的免疫功能，因此没有办法达到抗癌效果。研究团队也发现在 MDR1 缺失的 CTL 中，自噬作用 (autophagy) 以及细胞凋亡 (apoptosis) 相关的蛋白表现量会增加，暗示 MDR1 在免疫细胞中，会透过帮助粒线体正常作用，帮助细胞对抗氧化压力，来维持细胞正常生长复制。并且对 CTL 的免疫功能，以及 CTL 记忆细胞的长久记忆都是不可或缺的。因此研究总结，MDR1 抑制剂如果能够选择性只标靶癌细胞，就有可能达到消灭多重抗药性的效果，确实是化疗抗药性癌症的一大福音。
参考资料：
https://rupress.org/jem/article/doi/10.1084/jem.20191388/151682/Physiological-expression-and-function-of-the-MDR1
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