帕金森氏症新模型：棘状投射神经元（SPN）空间分布

基底核（basal ganglia）由纹状体（corpus striatum）、视丘下核（subthalamic nucleus）、苍白球（glabus pallidus）以及黑质（substantia nigra）组成，主要功能为自主运动的控制。基底核的病变可导致多种运动和认知障碍，包括帕金森氏病（Parkinsons disease）和亨丁顿氏舞蹈症（Huntington chorea）等。在传统的基底核功能模型中，连接纹状体和输出结构的二条通路以相反的方式运作。第一为直接途径由直接路径棘状投射神经元（direct-pathway spiny projection neurons, dSPNs）上的 D1多巴胺受体活化。第二为间接路径棘状投射神经元（indirect-pathway spiny projection neurons, iSPNs）上的 D2 多巴胺受体而抑制。

史丹佛大学霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute of Stanford University）Mark Schnitzer 副教授研究团队于 5 月 2 日在《Nature》发表一篇文章，指出他们使用萤光内视显微镜方法，同时监测小鼠自由行为的活性和群体 dSPNs 和 iSPNs 的空间排列。当钙进入细胞时，经基因修饰后的二组神经元发出萤光，显示电子传递讯息。

他们首先监测三组小鼠的 dSPNs 和 iSPNs 活动，包含正常小鼠、喂食药物导致多巴胺释放神经元丧失以模拟帕金森氏症的小鼠，以及用 L-DOPA （levodopa）诱导多巴胺耗竭进而使小鼠产生不自主运动的组别。结果显示，在正常动物活动期间中，观察到 iSPNs 和 dSPNs 有相似的群集大小，而且同时被活化。这些数据与缩放模型（预期在 iSPNs 之前，dSPNs 能活化）和动作选择模型（其预测抑制性 iSPN 群集，应该大于促进性dSPN群集）相互矛盾。反之，该研究提供越来越多的证据证实这些途径可能不会规范运动的基本执行，但仍可在高阶行为活动中发挥作用，例如透过强化学习动作塑造运动或控制运动活力。

dSPNs 和 iSPNs 萤光显示。图来源：Nature (2018) doi:10.1038/s41586-018-0090-6

该研究团队接着指出，多巴胺耗竭的帕金森氏症动物的 dSPN 活性降低和 iSPN 活性增加，正如常规模型预测的那样。然而，他们还发现与运动有关的 iSPN 活化随着时间而下降，以及被活化的空间群集也跟着下降。

该研究团队也表示，活化 D1 多巴胺受体的药物增加帕金森氏症小鼠的 dSPN 活性，而且刺激 D2 多巴胺受体的药物减缓 iSPN 放电率的升高，符合起始预测结果。L-DOPA 导致二种受体的激活，进而引发这二种效应，并且是反转 iSPNs 中聚集缺陷的唯一治疗方法，或许解释了其优越的临床功效。最后，由 L- DOPA 造成自主运动能力恶化的动物中，上述药物的效果会被夸大，例如 iSPN 变得不活跃，并且 dSPN 变得活动过度且聚集较少。

因此，该研究支持早期关于正常、帕金森氏症和运动障碍状态的活动变化的许多一般性结论。然而，它也显示传统模型过于简化，因为它们不能解释新发现的疾病状态的活动纹状体神经元之空间聚集变化。

控制帕金森病和运动障碍状态中聚集反常异常的机制尚不清楚，它们是否反映了纹状体输入的变化或真正的纹状体现象仍不清楚。也不知道类似的聚集是否发生在人类或其他灵长类动物中，或者是否伴随着其他基底神经节结构中神经元活动的聚集改变。

Yerkes国家灵长类动物研究中心科学计划副主任 Thomas Wichmann 表示，该研究为帕金森氏症提供一个全新治疗策略，科学家能以去除超集群纹状体活动模式和基底核以外的深部脑刺激等方向去研发新药物。然而，仍有许多问题待未来的研究解决，例如，控制帕金森氏病和运动障碍状态中聚集反常异常的机制？以及它们是否反应了纹状体输入的变化或真正的纹状体现象？类似的聚集是否发生在人类或其他灵长类动物中？观察到的基底核中的神经元活动之空间和时间聚集变化是否与帕金森氏症或运动障碍的进展有因果关系等。

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参考资料：
1. Trends Neurosci. 1990 Jul;13(7):281-5.
2. Nature . 2018. doi:10.1038/s41586-018-0090-6
3. http://stutter-mind-body.blogspot.tw/2011/06/directindirect-pathways-and-fluency.html
4. https://www.nature.com/articles/d41586-018-02589-8#ref-CR1