新型基因体编译加速研发过程，开创药物研发新纪元！

国际遗传疾病中心（International Center for Genetic Disease, iCGD）固定定期举办虚拟研讨会、讲座和全球知名科学家的演讲，以分享最新发现并与支持者和当地社区互动。本次于 2 月 21 日邀请莫德纳（Moderna）生技公司联合创办者以及 Flagship Pioneering 执行长 Dr. Noubar Afeyan 参与演讲，主题为“基因体编译治疗与平台（Programmable Genomic Medicines & Platforms）”。

基因体编译（genome programming）与莫德纳的创立

在一开始， Dr. Noubar Afeyan 先介绍 Flagship Pioneering 公司，这是一家位于麻萨诸塞州剑桥市已存在 23 年的组织。公司借由 350 名核心成员所组成的团队，组成将初创公司转化成培育、发展并最终分拆成独立公司的“平台”。

Dr. Noubar Afeyan 特别提到“平台（platform）”一词，他解释，在科技产业中，“平台”是可以产出不同产品的常见方式，亦可将它视为一种操作系统，如 apple 或 microsoft 操作系统，这些系统创造出不同的产品。而在生物领域，也可遵循类似模式而产出不同相对应的产品，将生物平台视为共同能力，利用其中新形式的医学及新技术，而衍生出多元化产品。这里，他特别指出一个关键亮点：借由一个共同平台，产出许多不同的产品。以 Flagship Pioneering 公司为例，近十年来，从以核酸为治疗的想法开始，到研发出新一代的 CAR-T 治疗，确保能有效的传送至任何想治疗的区域，为生物领域创下新纪元。同时，公司也积极发展人工智能领域，推广其应用于生命科学。

针对基因以及基因编译治疗药品，众所皆知，对于 DNA 编译 RNA 的中心原则，编译蛋白质的本质就是一种简化。但是，科学家不禁反思，如果执行错误的代码或错误执行正确的代码或其中的机制会不会导致哪些疾病的发生？因此，Dr. Noubar Afeyan 及伙伴才会成立莫德纳公司，希望借由生物平台暸解及解析问题，找出答案。

Dr. Noubar Afeyan 形容莫德纳公司是一家具生命力的实体公司，致力于进行不同项目的编译，除了大家熟悉的新冠疫苗，公司现有的研发项目，包括处于临床前（preclinical）以及临床（clinical）阶段，共 48 款产品，其中大多数产品处于临床阶段，且跨越多种领域如癌症、自体免疫疾病等，囊括治疗如疫苗、替代治疗、免疫疗法等。甚至可以利用 mRNA (messenger RNA) 平台参与细胞制成，创新产出不同的蛋白质、甚至粒线体等相关多重药品。

莫德纳（Moderna）生技公司联合创办者以及 Flagship Pioneering
执行长 Noubar Afeyan, PhD

新冠疫情加速疫苗制造

提到当初新冠疫苗制造过程时，Dr. Noubar Afeyan 解释，从收到冠状病毒 SARS-CoV2 的序列公开序列开始，到接下来几天与 NIH 合作进入人体试验的优化序列，44 天后进行大型第 3 期临床试验，还与多个临床试验站点合作，这是一项巨大的工作且需要强大的合作伙伴关系。Dr. Noubar Afeyan 认为，这事件发生有几样关键，第一，莫德纳已从事多年的 mRNA 研发工作，早已建构成熟的制造平台，可以部署及执行任何紧急任务。此外，莫德纳亦研究 MERS 多年，熟悉刺突蛋白，且同时拥有专门生产疫苗的设施，使其可以更快速转化这项任务，而疫苗从无到有，这些皆在一个完全数位化平台上发生。

他也提到，过往对于疾病的治疗研究可能花费数年才能完成，如肝炎（hepatitis）的研发历经长达 16 年，或是爱滋，研发至今仍持续中。但这次，因应疫情快速蔓延而必须紧急找出应对措施，从病毒的鉴定至研发出疫苗皆在一年内完成。这迫使研发团队必须思考，是否仍要退回过往漫长的研发过程，还是吸取这次经验教训，去芜存菁，将这次经验扩大应用于更广泛的领域，甚至超越疾病或疫苗研发？因此，公司将着重于基因编译，试图跨越单纯的 mRNA 药物研发，将关注点集中至更加广泛的领域，以下将重点介绍 4 家公司，专注于超越 DNA、RNA、蛋白质以及基因与细胞相关工程。

四家新创公司打造新的基因编译平台

Tessera Therapeutics：这家公司于过去 4 年内，公司大量搜索各种生命形式的已发表基因序列大约 11 万亿个 DNA 碱基配对，以提取这些遗传元素的特征并将它们转换为编写平台。公司开创基因编写技术（Gene Writing），将治疗讯息写入人类基因组，从源头治愈疾病。Tessera 的 Gene Writing 平台可以纠正单个核苷酸，删除或插入 DNA 短序列，并将整个基因写入基因组，研发无限潜力且具广泛应用的新型基因药物。目前正进行研发10 款项目，其中包括罕见疾病、免疫干预、T 细胞或其他细胞工程等，将有助于未来发展各项治疗。平台项目尚未进入临床阶段。
Omega Therapeutics：公司开创了第一个使用 mRNA 疗法作为可编程表观遗传药物的系统方法。公司平台透过在不改变核酸序列的情况下持久地转录且调整基因，将异常基因表达恢复到正常范围。 Omega 正在推进一系列疾病领域的产品线，包括肿瘤学、再生医学、免疫学在内的多基因疾病，以及包括脱发在内的特定单基因疾病。目前最先行的是一项正处于第一期试验阶段，主要针对识别肝细胞癌的 MYC 致癌基因；还有针对肺癌的 MYC 致癌基因识别规划。另外，还有一些识别其他基因，如 hnf4α (hepatocyte nuclear factor 4-alpha) 或其他基因变异在肝癌的规划。公司也会尝试加强或降低一些基因表，以寻求更多解决疾病治疗新方案。
Laronde：在自然界中，在许多人类细胞存在相当持久且稳定但不参与翻译的环状 RNA，这些通常为非编码 RNA。这家公司试图将转译能力（translational capability) 与这种半衰期较长且较稳定的环状 RNA 结合，创造出一种新型 RNA，所谓的“无尽 RNA（endless RNA）。这是一个能够持续产生内源性蛋白质的平台，其独特的工程 RNA 可以被编程以表达广泛的蛋白质形态。它具有持久性、非免疫原性，并允许通过多种配方和递送进行重复给药。目前正在扩大生产规模，且将其推广至多项疾病领域的临床前期项目。
Alltrna：这家公司想建置一个借由改变 transfer RNA（tRNA）方式后产生完整的蛋白质，而非截短的蛋白质的平台。Alltrna 是世界上第一家将 tRNA 平台用于研发 tRNA 先驱治疗的公司。这家公司已成功应用机器学习来揭示 tRNA 生物学的独特语言并对 tRNA 药物进行编程。这为开发 tRNA 单一药物提供前所未有的机会，每种药物都可以治疗数千种具有相同基因突变的疾病。

Dr. Noubar Afeyan 最后总结，虽然上述平台陆续在发展中，但前途不可限量，可望为更多疾病带来更多的新创治疗，未来造福更多的病人。

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