瞄準胺基酸關鍵代謝路徑，推進新世代癌症代謝療法！

癌症治療領域發展一日千里，除了免疫療法、細胞療法和各種新型標靶藥物之外，從癌細胞的獨特代謝機制獲得啟發而開發的代謝療法（Metabolic therapy）近年來也越來越備受重視，其中之一就是由北極星藥業（Polaris Pharmaceuticals）旗下的核心產品 ADI-PEG 20。這種革命性的廣效藥物目前正處於臨床試驗階段，用於治療包括惡性胸膜間皮瘤、軟組織肉瘤、膠質母細胞瘤和肝癌等多種癌症。

基因線上團隊非常榮幸邀請到美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）醫學院腫瘤科教授 Brian A. Van Tine 醫師博士接受訪問。作為一個內科腫瘤學專家，Van Tine 教授的主要研究領域包括肉瘤中的代謝缺陷（Metabolic deficiencies），以及針對肉瘤的胺基酸剝奪療法（Amino acid deprivation therapy）。訪問中他以 ADI-PEG 20 為例，解釋胺基酸剝奪療法如何幫助對抗癌細胞，以及這種代謝療法在治療軟組織肉瘤（Soft tissue sarcoma）中的臨床應用。

癌症代謝療法興起？新世代治癌新策略（基因線上國際版）

腫瘤中的 ASS1 基因靜默現象

腫瘤細胞會利用與正常細胞截然不同的代謝途徑來支援其生長、增殖（Proliferation）和產生生物質（Biomass production）的過程。而其中一個與腫瘤代謝相關的基因改變稱為 ASS1 基因靜默（Gene silencing），此現象常見於肉瘤、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。ASS1 基因負責製造精胺基琥珀酸合酶 1（Argininosuccinate Synthetase 1，ASS1），這種酶會參與尿素循環（Urea cycle），把瓜胺酸（Citrulline）轉化成對蛋白質合成與維持細胞生存不可或缺的精胺酸（Arginine）。

腫瘤細胞需要大量精胺酸以供生長和增殖之用，研究發現有部分腫瘤細胞屬於精胺酸營養缺陷型（Arginine auxotroph），會直接從血液中取得精胺酸，並故意關閉精胺酸生物合成途徑，把代謝資源投放於製造生物質，但也讓這些細胞必須依賴外來供應的精胺酸才能生存。而根據 Van Tine 教授團隊的研究結果，約有 88% 的肉瘤病例會出現 ASS1 基因靜默，並發現這種現象與患者總體生存率降低有關。

針對精胺酸代謝缺陷，對腫瘤作毀滅性打擊

ADI PEG-20 是以在微生物中用作分解精胺酸的精胺酸脫亞胺酶（Arginine deiminase，ADI）為基礎，與聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）高分子結合修飾而成的治療型蛋白，有望成為全球第一個以精胺酸為標靶的癌症代謝療法。Van Tine 教授提到，有別於其他以葡萄糖為目標的癌症代謝療法，ADI-PEG 20 是將細胞外的精胺酸轉化為瓜胺酸，從而令癌細胞無法從血液循環中獲取這種必需胺基酸。由於癌細胞本身已因缺乏 ASS1 而無法自行合成精胺酸，ADI-PEG 20 理論上可以切斷癌細胞的能量供給，繼而造成癌細胞死亡。

體外研究和小鼠模型均顯示，精胺酸剝奪（Arginine deprivation）可以遏制腫瘤生長。除此之外，切斷精胺酸的外部供應還會改變癌細胞的基因表達，並會增加細胞自噬（Autophagy）和凋亡（Apoptosis）。由於正常細胞具有 ASS1，能夠經由尿素循環把瓜胺酸轉化成精胺酸，因此消耗血液循環中的精胺酸並不會對其構成傷害。簡而言之，ADI-PEG 20 是一種利用癌細胞高度依賴精胺酸的特性，實現對腫瘤精準打擊的獨特療法。

腫瘤在營養缺陷下的代謝決策和適應

目前 Van Tine 教授的研究工作重點在於探討癌細胞如何應對無法從血液循環中獲取精胺酸的狀況，他提到如果血液循環中的精胺酸被耗盡，腫瘤將被迫進行代謝適應（Metabolic adaptations）以確保其生存。透過追蹤腫瘤代謝和代謝體學（Metabolomics）分析，科學家得知在這種處境之下，癌細胞會選擇改變其代謝偏好，轉為進行麩醯胺酸（Glutamine）代謝以避免死亡。

北極星團隊的早期研究顯示，不少腫瘤都極度依賴葡萄糖滿足其能量需求。然而，在剝奪精胺酸的外在供應後，腫瘤會改為進行麩醯胺酸代謝、啟動粒線體並抑制癌細胞特有的瓦氏效應（Warburg effect）。Van Tine 教授補充說，以精胺酸剝奪療法搭配其他代謝干預措施，例如加入麩醯胺酸酶抑制劑（Glutaminase inhibitor）以遏止癌細胞對麩醯胺酸的補償性依賴（Compensatory reliance，又稱「麩醯胺酸成癮」），在誘導癌細胞死亡方面具有協同效應。

美國聖路易華盛頓大學醫學院教授 Brian A. Van Tine 醫師博士接受基因線上執行長黃富楠（Thomas F. Huang）訪問

ADI-PEG 20 可與其他抗癌藥物併用，藉以增強治療成效

Van Tine 教授表示，癌細胞的每個決定都圍繞著一個核心目標，就是要持續不斷地增殖。當精胺酸供應被切斷，癌細胞陷入饑餓狀態，它們就不得不尋找其他方式來獲得生物質以繼續生存、生長和分裂。研究發現，對於正處於饑餓階段肉瘤細胞，與轉運蛋白（Transporters）相關的基因表達會相應增加，其中一種蛋白可將抗癌藥吉西他濱（Gemcitabine，為核苷類似物）帶進癌細胞內。隨著這種轉運蛋白數量增加，將有更多核苷酸進入癌細胞，使其更容易受到另一化療藥物多西他賽（Docetaxel，為有絲分裂抑制劑）攻擊。

利用上述機制，研究人員在臨床試驗中獲得正面成果。訪問中 Van Tine 教授特別引用了一項將 ADI-PEG 20 搭配吉西他濱和多西他賽聯合治療軟組織肉瘤的 2 期開放標籤試驗。結果顯示，與先前的試驗相比，剝奪精胺酸供應再加上吉西他濱和多西他賽的組合，可以令所需的吉西他濱劑量減少三分之一，而完全反應率（Complete response rate）則增至過去的三倍，也就是說新組合既能顯著提升肉瘤患者的治療反應率，毒性也隨劑量下降而減輕。

因應這些令人振奮的研究結果，北極星開始推動一項 3 期註冊性臨床試驗，將比較 ADI-PEG 20 搭配吉西他濱和多西他賽的組合療法相對於安慰劑組（只使用化療藥物）的療效和安全性，旨在向美國食品藥物管理局（FDA）申請核准，使該組合能成為治療晚期或轉移性軟組織肉瘤的新選項。值得注意的是，兩個試驗組的劑量都與標準療法不同，顯示瞭解腫瘤代謝對改良癌症治療非常重要。

目前研究人員正以腫瘤代謝機制為基礎，持續探索創新的癌症療法，除了軟組織肉瘤之外，也有針對其他癌症的臨床試驗在進行中。例如團隊在保持療效的前提下，因應前述方案稍作修改以簡化劑量，評估 ADI-PEG 20 對小細胞肺癌和非小細胞肺癌的療效。另一項試驗則是聚焦於間皮瘤（Mesothelioma）的治療，以癌細胞的代謝適應為研究對象，當中包括對麩醯胺酸的依賴以及葉酸循環（Folate cycle）受到抑制的現象。通過這一系列研究，團隊希望能開發出更有效的療法，既能克服癌細胞的代謝適應而對腫瘤作精準打擊，也可以避免腫瘤出現抗藥性。

解密腫瘤代謝機制，研發創新標靶療法

Van Tine 教授還提到，腫瘤代謝的性質錯綜複雜，癌細胞不但可以迅速適應不斷變化的環境，也能改變其代謝途徑以應對各種治療帶來的壓力。這些因素都可能對代謝療法研究構成重大挑戰，因此開發多藥方案來對抗腫瘤細胞的防禦機制提升療效就顯得刻不容緩。所幸目前已有越來越多針對特定代謝途徑的標靶藥物進入研究階段，有望推動代謝療法持續發展和突破。研究人員一方面發現不同類型的腫瘤有特定的代謝弱點，例如粒線體的運作和麩醯胺酸成癮在間皮瘤中扮演的角色，對癌細胞的特殊代謝決策和受體脫敏（Receptor desensitization）現象的認識也與日俱增。另一方面，新的代謝藥物也陸續面世，例如針對糖解作用的 PKM2（Pyruvate kinase M2）抑制劑、阻止葉酸代謝的 DHFR（Dihydrofolate reductase）抑制劑、以及干擾絲胺酸代謝路徑的 SHMT（Serine hydroxymethyl transferase）抑制劑等等，為實現個人化癌症治療帶來曙光。Van Tine 教授寄望腫瘤代謝領域在未來十年能持續進步和突破，從而衍生出療效更佳、副作用更低的創新組合療法。

ADI-PEG 20 不僅可以結合傳統化療藥物使用，代謝療法與免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，例如抗 PD-1 或抗 PD-L1 的單株抗體）聯合用藥的新組合也極富研究潛力。例子包括一項由北極星藥業與台灣、英國和美國學者聯手進行的 1b 期研究，該研究旨在探討 ADI-PEG 20 搭配 PD-1 抑制劑 Pembrolizumab 在晚期實體癌患者中的藥效、反應和安全性。已於 2021 年發表的結果顯示，這種免疫代謝療法組合是安全的，而且 ADI-PEG 20 能夠在 PD-L1 表現量低的腫瘤微環境中增強 T 細胞浸潤（T cell infiltration）。

最後，Van Tine 教授再次強調針對腫瘤代謝的標靶療法，特別是精胺酸脫亞胺酶和多西他賽的組合，已經獲研究證實可在臨床場景中派上用場。而瞭解癌細胞和代謝途徑之間複雜的相互作用，對於開發更有效的癌症療法極為重要。他相信隨著研究人員逐步解開腫瘤代謝機制的秘密，新的治療策略和藥物組合將不斷湧現，推動癌症治療朝向精準醫療新時代邁進。