在促发炎状况下，细胞会产生增加水平的活性氧（reactive oxygen species, ROS），诱导氧化性 DNA 损伤。其中，鸟嘌呤是特别脆弱的，而 7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤（7,8-dihydro-8-oxo-guanine, 8-oxoG）为常见的损伤碱基。8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1（8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1）能与 8-oxoG 结合，启动 DNA 碱基切除修复系统移除 8-oxoG，进而引起发炎反应。
11 月 16 日，由瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）所率领的研究团队开发出一种名为 TH5487 的 OGG1 抑制剂，能结合 OGG1 选择性活性位点，阻碍 OGG1 与 8-oxoG 的结合和抑制 DNA修复，以及修饰 OGG1染色质动力学，然后降低促发炎基因和蛋白表现，进而减缓小鼠发炎现象，该研究刊登于《Science》。
为了筛选 OGG1 抑制剂，该研究团队使用双链寡核苷酸与 OGG1 基质 8-氧代-7,8-二氢-2′-去氧腺苷（8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyadenosine）和过量的去嘌呤或去嘧啶内切核酸酶 1（apyrimidinic endonuclease 1, APE1），其作用于 OGG1 的下游，并增加其受损 DNA 的转换率。
他们从数据库中的 17940 个候选分子，筛选出 TH5487。接着，他们发现，TH5487 增加了人体细胞中 OGG1 的解链温度，证明它能在活细胞中使用且能精准标靶并保护其免于热变性。
TH5487 除了阻止 OGG1 辨识其 DNA 基质，降低促发炎基因之外，还能阻止肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor–α, TNF–α）和脂多糖（lipopolysaccharide）在富含鸟嘌呤的促炎基因启动子上所诱导的 OGG1-DNA 交互作用，然后降低 NF-κB 的 DNA 占有率和促发炎基因表现，进而减少嗜中性白血球向小鼠肺部的募集而降低其发炎状况。
该研究作者 Thomas Helleday 表示，他们正在开发 OGG1 抑制剂，并检查它是否能成为发炎性疾病的新疗法，例如败血症（sepsis）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和严重气喘（severe asthma）等疾病。
延伸阅读：守护细胞的神盾局特工 保护 DNA 断裂并协助修复参考资料：
1. Science, 2018; 362 (6416): 834 DOI: 10.1126/science.aar8048
2. https://ki.se/en/news/new-inflammation-inhibitor-discovered
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