2021 美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）邀请德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 Jack Roth 医学博士分享“基因疗法 TUSC2 合并标靶疗法抗肺癌”、麻省总医院 Marcela Maus 医学博士分享“CAR-T 挑战肿瘤微环境”，接下来由CG Oncology 公司 Paola Grandi 博士、贝勒医学院 Cliona Rooney 博士于大会分享基因疗法在癌症治疗临床前和临床试验的最新资讯。
延伸阅读：基因和细胞疗法抗肿瘤（上）：TUSC2结合标靶疗法抗肺癌、CAR-T突破肿瘤微环境溶瘤病毒抗实体瘤
Paola Grandi 博士提到，溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapies, OV）主要标靶癌细胞且并活化免疫反应，对肿瘤进行双管齐下的攻击。目前有许多 OV 的第一期和第二期临床试验正在进行中，多数是治疗实体瘤。其中 30% 候选疗法为单一疗法，34% 合并免疫检查点使用。然而，设计溶瘤病毒仍有一些挑战，例如抑制性肿瘤微环境、提高免疫原性、抗原异质性和可抑制发炎反应的代谢物。另外，该领域的主要问题是确认“诱导抗病毒反应是否真的抗癌”。
理想的 OV，其病毒复制能力是强大且高特异性、能产生局部发炎反应，以及在抗原呈现细胞（antigen presenting cells, APC）上释放肿瘤抗原。在典型的 OV 中，肿瘤微环境处的树突细胞被活化，以触发 CD4+ T 细胞和抗病毒 CD8+ T细胞，以及其他发炎性细胞。这些免疫细胞可以诱导强大的免疫反应来发挥抗肿瘤作用。
一项临床前研究指出，在小鼠模型，透过向病毒添加中和抗体来增强免疫反应，进而提升 OV 的效用，如水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）对黑色素瘤的功效。然而，在其他临床研究中，这种增强作用的结果有些不同。
再来，她提到癌细胞具有某些代谢酶来诱导肿瘤微环境的免疫抑制。一些临床前研究集中在透过工程改造病毒，来抑制这些代谢产物。最后他们也正在埔段优化病毒设计，以及讨论剂量和治疗时程。
病毒特异性 T 细胞作为 CAR 宿主的优势
Cliona Rooney 表示，病毒特异性 T 细胞（virus-specific T cells, VST）作为 CAR 宿主的优势。
传统上，CAR 位于 CD3 活化的 T 细胞上。VST 可以在敌对环境中发挥功能，稳定地扩展，并具有二个受体，一个是传统的 CAR，另一个是病毒特异性 T 细胞受体，这可以帮助改善 CAR-T 的标靶能力、持久性和功效。由于病毒会诱导先天性和适应性免疫细胞，发生特异性且强大的免疫串联反应，因此VST 可以抵抗免疫抑制性肿瘤微环境。
接着，她讨论了 CD19-CAR-VST 的临床前研究结果。这些 CAR-VSTs 表现CD19 以及腺病毒和 EBV 的抗原可以在体内扩增，并能够消除 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中的 CD19+ B细胞，而对正常B细胞没有任何影响。EBV病毒重新活化可以改善持久性。为了提高 CAR-T 的效力，病毒疫苗接种可以改善 T 细胞的扩增和变性表现。
再来，她回顾了另一项研究，使用了水痘带状疱疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）特异性 T 细胞（VZVSTs），该细胞能辨识在骨癌细胞中的 GD2 蛋白。
另外，具有良好安全性记录的 Varivax 被选为第三代骨肉瘤GD2-CAR-VZVST 的候选药物。用 VZV 病毒胜肽对患者的树突细胞进行脉冲处理，并用 GD2.CAR 对换能器进行灌注，然后将其注入患者体内。再来，他们在 CAR 输注前和输注后的不同间隔进行 VZV 疫苗接种。结果显示，没有产生任何毒性，GD2-CAR-VZVST 可以消除一名患者的肿瘤，并在多名患者中持续存在 4年以上。目前，他们正在透过接种疫苗和 GD2-CAR-VZVST 的剂量优化方案，以改善治疗效果。
参考资料：https://geneonline.news/en/a-glance-at-gene-therapy-advances-in-cancer/
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
