免疫检查点抑制剂因着 2018 年诺贝尔生理及医学奖再度成为热门药物。其中，Yervoy（ipilimumab，商品名：益伏）能标靶人体 T 细胞上的 CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4）进而活化免疫系统，让身体的免疫 T 细胞能够去攻击癌症细胞，达到治疗癌症的效果，该药于 2011 年获得美国 FDA核准上市，用于黑色素瘤治疗。此外，Opdivo（nivolumab，商品名：保疾伏）则是标靶在 T 细胞的 PD-1 （programmed cell death 1）上，使 T 细胞能活化，进而毒杀癌细胞，该药于 2014 年取得美国 FDA 核准上市，用于黑色素瘤治疗，之后先后取得肺癌、转移性肾脏癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌等新适应证。
Opdivo 和 Yervoy 结合治疗经 FDA 核准现况
各自治疗仍有其限制，因此科学家们尝试将 Opdivo 和 Yervoy 结合测试其效果。在 BRAF V600 野生型黑色素瘤患者中，呈现不错的治疗效果，因此 Opdivo 结合 Yervoy 治疗方法于 2015 年取得 FDA 核准。2016 年，该结合疗法取得 FDA 核准治疗 BRAF 状态不可切除或转移性黑色素瘤。随后，FDA 分别于 2018 年 4 月核准该结合疗法作为中度和低风险晚期肾细胞癌患者的第一线治疗。同年 7 月 Opdivo 加上低剂量 Yervoy 组合经 FDA 核准用于既往治疗的MSI-H / dMMR转移性结直肠癌。
Opdivo 和 Yervoy 结合治疗之最新临床结果
近日，Bristol-Myers Squibb 共发布 4 项 Opdivo 和 Yervoy 结合治疗临床试验结果。
第一个为第 3 期临床试验，该组合疗法 Opdivo 与Yervoy 能显著延长以前未治疗的晚期或转移性肾细胞癌患者的无治疗生存期（treatment-free survival），后续追踪 30个月，接受该组合疗法的患者中有 36％ 仍然存活，不需要后续治疗，而接受 sunitinib治疗的患者仅有 16％。
第二个为第 3 期临床试验，当黑色素瘤患者分别接受结合或单独的第一线治疗后，组合治疗的四年总生存率为 53％，单独 Opdivo 组为 46%，单独 Yervoy 组为 30%。
第三个为第 2 期临床试验，以 Opdivo 结合低剂量 Yervoy 疗法作为高度微卫星体不稳定性（microsatellite instability-high, MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficiency, dMMR）等转移性结直肠癌（mCRC）患者的第一线治疗，显示具有持久的临床益处。客观缓解率（ORR）的主要终点为 60％（95％CI:44.3-74.3），完全缓解率（CR）为 7％。在数据截止时，尚未达到中位反应持续时间（DOR），约 82％ 患者有持续的反应，其中约 74％ 患者反应持续超过 6 个月。
第四个为第 1/2 期临床试验，接受该结合疗法的患者的客观缓解率（ORR）且最少持续追踪 7.9 个月，其 ORR 为38％（95％CI:28-49），高过于单独接受 Opdivo 治疗患者，最少追踪 37.7 个月患者的 ORR 26％（95％CI:16-37）。此外，结合治疗组的中位无恶化生存期（PFS）和整体生存期（OS）也优于单独治疗组。结合治疗组的 PFS 为 4.9 个月（95％CI:2.7-6.6），OS 为 15.3 个月[95％CI:10.1-27.6]，Opdivo 单独治疗组的 PFS 为 2.8 个月（95％CI:1.5-5.3），OS 为 9.9 个月（95％CI:7.3-21.1）。
延伸阅读：二位免疫检查点先驱 获 2018 年诺贝尔生理及医学奖冠冕参考资料：
1. https://www.drugs.com/history/yervoy.html
2. https://www.drugs.com/history/ Opdivo.html
3. https://news.bms.com/
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