AACR2021 精华：染色体不稳定性促癌细胞转移，人们该如何应对？

2021 年 AACR 大会正式开跑，但因应新冠肺炎（COVID-19）疫情，连 2 年在线上举办。基因线上 GeneOnline 将精华整理 AACR 2021 大会重点，本篇聚焦癌细胞染色体不稳定性的机制、影响与研发进行亮点统整。

普通细胞与癌细胞皆会进行有丝分裂（mitosis），而大部分癌细胞分裂时会出现基因体不稳定性（genomic instability），引发染色体错误与突变，并制造出异质性（heterogeneous）细胞使癌细胞产生转移性与抗药性。目前，人类尚不知道基因体不稳定性的原因，但若能更加了解这个领域将可推动创新疗法的研发，进而造福全球癌症患者。

正常基因如何变成癌症基因的？

Dana-Farber 癌症中心的 David Pellman 博士于会中，针对正常基因体如何演变成癌症基因体进行解释，并且着重介绍促进基因体快速变化的 3 个关键，分别是全基因体复制（Whole genome duplication, WGD）、染色体破碎（chromothripsis）和断裂-融合-桥循环（breakage-fusion-bridge cycle）。

全基因体复制和断裂-融合-桥循环会产生异常的染色体分离（chromosome segregation）与微核（micronuclei）行程，而这些微核会经历至少 3 个 DNA 受损阶段：

微核的细胞核套（nuclear envelope）出现异常，破裂后引发 DNA 受损
接着，在下一轮有丝分裂期间，这些突变染色体会在 DNA 复制的过程中出现大量错误
再来，透过染色体破碎（染色体脱色）这过程，进一步修饰这些突变染色体

这些都是造成癌细胞突变、癌细胞快速变化的原因。但根据最新数据指出，全基因体复制会使细胞出现特定依赖性，并可作为抗癌疗法的开发道路。

Pellman 博士最后更强调，近年来基因疗法盛行，其中很多皆标靶癌症相关适应症。而 CRISPR/Cas9 基因编辑技术会引发染色体破碎或标靶器官毒性（on target toxicity）等状况，所以在基因疗法普及的时代下，这是需要考量到的要点。

染色体不稳定性是癌细胞转移的主因之一

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心医学博士暨 Volastra Therapeutics 共同创办人 Samuel Bakhoum 对拥有非整倍体（aneuploidy）（异常数量的染色体）但却能稳定运作的细胞进行分享。他提到，染色体不稳定性与微核是判断与推动癌细胞转移的观察因子。

Bakhoum 博士说到，微核破裂会使其双股 DNA（double-stranded DNA, dsDNA）暴露于细胞质（cytoplasm）中，对细胞来说形同一种病毒感染。此时，正常细胞会激发发炎反应，并号招免疫细胞来杀菌，或促进细胞死亡。

然而，癌细胞有所不同，启动发炎反应反而会增加癌细胞转移的机率。癌细胞为了减敏 dsDNA 感应路径（dsDNA-sensing pathway），也抑制巨噬细胞进入肿瘤微环境，会改变内质网受迫力（ER stress）与未折叠蛋白质反应（unfolded protein response, UPR）路径，并诱发环鸟苷酸蛋白（cGaMP protein）。

Bakhoum 博士从卵巢癌患者的样本中发现，染色体不稳定性和微核与干扰素讯号（IFN signaling）降低和未折叠蛋白质反应路径启动有所关联。不仅如此，肿瘤微环境中的免疫细胞也表现出干扰素讯号降低的情形。

于是，他的研究团队透过标靶调控 dsDNA 感应机制的 STING 蛋白，成功抑制癌细胞转移；更提供未来研究标靶该路径其他部分的抗癌潜力。

PARP 抑制剂成弱化癌细胞的主攻手

剑桥大学教授与 KuDOS Pharmaceuticals 创办人 Stephen P. Jackson 博士也阐述了标靶癌细胞 DNA 损伤反应（DDR）路径的抗癌优势。他研究能抑制单股 DNA 损伤修复的 PARP 蛋白药物，该药物能破坏癌细胞修复机能，使其损伤不断累积最终导致死亡。

Jackson 博士说明，细胞修复双股 DNA 的损伤会采用 2 种方式，一是同质重组（homologous recombination, HR）与非同源染色体末端连接（nonhomologous end-joining, NHEJ）。而有许多如乳癌等在 DNA 修复基因突变（譬如 BRCA1/2 基因）的癌症，他们往往缺乏足够修复力，所以只要抑制 PARP 蛋白就能引发癌细胞死亡。同时，癌细胞也会抑制药物活化 NHEJ 与打击 HR 的特性，来增加对 PARP 抑制剂的抗药性。

值得注意的是，当 NHEJ 相关蛋白消失，就算没有 BRCA 基因，HR 就能使癌细胞存活，但癌细胞也会因为抑制了 2 个 DNA 修复机制变得更脆弱。这个现象让科学家开始思考弱化癌细胞的各种创新疗法。

了解癌细胞复制压力机制，开发新疗法

史丹佛大学教授 Karlene Cimprich 博士说到，染色体不稳定性是癌细胞存活的方式之一。演讲中他聚焦在癌细胞在出现 DNA 损害、二级结构（secondary structures）会引发复制压力（replication stress），而长期处在复制压力的癌细胞会依赖复制压力反应存活；目前全球有公司已开始标靶复制压力反应的要素，开发癌症新疗法。

此外，他也强调，癌细胞会为了降低复制压力造成的损害，启动另一个 DNA 复制机制，而透过全盘了解癌细胞的存活方式，将可大大强化抗癌药物开发。