2021 美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）于 5 月 11 日展开，共有 3400 多名专家学者、医师、临床人员参加。其中，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 Jack Roth 医学博士、麻省总医院 Marcela Maus 医学博士、CG Oncology 公司 Paola Grandi 博士、贝勒医学院 Cliona Rooney 博士于大会分享基因疗法在癌症治疗临床前和临床试验的最新资讯。
TUSC2 合并标靶疗法抗肺癌
Jack Roth 博士介绍了肺癌全身免疫的潜力基因疗法。他指出，在大多数肺癌中，肿瘤抑制候选物 2（tumor suppressor candidate 2, TUSC2）表现降低，且患者预后差。根据临床前研究数据显示，TUSC2 是多激酶抑制剂，可选择性诱导癌细胞凋亡，并透过提升 IL-15 表现和抗肿瘤 T 细胞活化免疫反应，进而成为基因疗法的潜力候选标记。
该研究团队将 TUSC2 包覆在一种奈米囊泡递送载体DOTAP 中，然后递送至目标癌细胞，可保护基因免于被降解，并且将脱靶风险降到最低。该载体在人体内具有良好的耐受性。该研究团队在一年内克服质体、奈米颗粒、最终产品、物流等制程挑战，也遵循临床和法规要求。
他们也在一项第 1 期临床试验中，对第 4 期肺癌患者静脉注射 TUSC2，以测试最大耐受剂量和毒性，并且合并酪胺酸激酶抑制剂（TKI）erlotinib 进行治疗。结果显示，合并治疗改善了人类肺癌细胞株和异种移植模型的免疫反应、减少肿瘤大小和促进细胞凋亡。
在 2 期试验中，TUSC2 合并 erlotinib 能够在对其他标靶疗法产生抗药性的患者中诱导抗肿瘤活性。另外，TUSC2 与其他 TKI 的合并疗法也正用小鼠模型进行研究。他们也将很快开始另一项临床试验，以测试 TUSC2 合并 osimertinib 治疗相关癌症。
TUSC2 的另一个应用是增强与其他基因的免疫治疗，因为它可以诱导肿瘤微环境中几个免疫细胞表现。已知，KRAS 突变的肺癌对免疫疗法有抵抗力，而他们在人源化小鼠模型中，使用 TUSC2 合并抗 PD1 检查点抑制剂和化疗，结果反应良好。
CAR-T 挑战肿瘤微环境
已知 CAR-T 在血液肿瘤治疗非常有效果。Marcela Maus 博士指出，CAR-T 细胞扩增与血液肿瘤治疗的有效率和反应率有关。
患者对 CAR-T 产生抗药性的常见机制是由于剪接或突变导致标靶抗原的丢失，以及由于排斥或缺乏增殖而导致 T 细胞缺失。目前改进 CAR-T 的方法是设计具有多个目标的 CAR，而这些 CAR 在一些临床前研究中取得成功。在血液肿瘤中，需要优化 CAR-T 细胞疗法以避免抗原逃逸、缺乏持久性和毒性，以及确定肿瘤特异性标靶。
在实体瘤中（如胰脏癌、卵巢癌、乳癌、胶质母细胞瘤），优先考虑的是肿瘤特异性的多个靶点，并且考虑抑制性肿瘤微环境的抗药性，以提高临床疗效。其中，胶质母细胞瘤是一种 CAR-T 疗法理想的模型，可将 CAR-T 标靶递送至脑内空间。然而，仍需要设计更多的多标靶 CAR-T 来挑战肿瘤微环境，以提升抗肿瘤效果。另一种可能的替代方法是 CAR-M，在肿瘤微环境中扩大巨噬细胞群体可改善免疫反应。
最后，她指出体内 CAR-T 疗法处于起步阶段，若能解决剂量、给药、有效性等问题，便具有很大的潜力。
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