百济神州（BeiGene）为一家全球生技公司，于甫落幕 2022 美国血液学会年会 (American Association of Hematology, ASH）中，发表其首款自主研发新药 BTK 抑制剂 Zanubrutinib 针对复发/难治性（Relapsed/Refractory, R/R）慢性淋巴性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)/小细胞型淋巴癌（Small Lymphocytic Lymphoma, SLL) ALPINE 第三期试验数据，其中令人惊艳的是，相较于第一代 BTK 抑制剂，Zanubrutinib 之无疾病恶化存活率在第24个月（progression free survival, PFS) 达到 78.4%，显著优于前者之 65.9%。此外，Zanubrutinib 更表现出对心脏功能相关安全性的优势。
第 64 届 ASH 年会暨博览会：标准治疗面临挑战（基因线上国际版）易复发的慢性淋巴性白血病/小细胞型淋巴癌
慢性淋巴性白血病（CLL）或小细胞型淋巴癌（SLL）于目前世界卫生组织（WHO）的分类是归于淋巴性增生性疾病（Lymphoproliferative disease）中的一种，被视为是同一种疾病之两种表征。慢性淋巴性白血病 (CLL) 是西方世界最常见的白血病，其特征是周边血液中 B 型淋巴细胞会出现不正常的增生现象，合并淋巴结以及器官肿大、血球减少和全身症状。罹患初期并无明显症状，病情的发展亦相当缓慢。大约 95% 以上的慢性淋巴球白血病为 B 细胞型态，不到 5% 为 T 细胞型态。好发于西方人，在台湾是每年每十万人约有 0.2 人得病，主要发生于老年人。由于具高度复发风险，因此治疗选择有限。
CLL 具高度异质性，一篇探讨哪些基因改变驱动肿瘤发生以及其如何在疾病和治疗过程中进化相关的研究分析 538 位 CLL 病人的基因检测资料，发现共有数十种不同的基因变异，而这些变异中，部分基因被发现可以作为 CLL 的预后因子，借此来评估病人接受治疗后反应是否良好、疾病的进程以及治疗的难易度，这些变异包括：IGHV 变异、Del 11q、Del 13q、Del 17p、+12q13 以及 t(14q32) 等。而根据一篇 2016 年于ASH 发表的 CLL 的长期观察试验指出，有 IGHV 变异的病人接受化学治疗的疗效比没有变异的好；另一篇同样在 ASH 于 2014 年所发表之文献，则指出有 TP53 变异或 Del 17p 的病人则相反，有 TP53 变异或 Del 17p 的病人，其整体存活时间相较没有的病人短。
近年科学家发现 PI3K, BTK 抑制剂 (Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, BTKi)，可以阻断 B 型淋巴球之生长路径，有效破坏淋巴癌，且已通过第三期临床试验， 经美国 FDA 核准上市，如第一代 BTK 抑制剂 ibrutinib， 或其他如 PI3K 抑制剂 idelalisib 等新药。将来此类分子标靶抑制剂合并单株抗体（monoclonal antibody）治疗，可能会取代传统化学治疗。
Zanubrutinib是什么？
Zanubritinib 为 BeiGene 首款自主研发之 BTK 抑制剂，其设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对 BTK 蛋白靶向、持续的抑制。目前正在全球进行广泛的临床试验，作为单一治疗和与其合并其他药物治疗进行联合用药治疗多种 B 细胞恶性肿瘤，目前已在全球超过 30 个国家和地区开展了 35 项试验，总入组受试者超过 4,700 人。Zanubritinib 凭借著与其他同类 BTK 抑制剂药物动力学上的差异优势，已被证明能在多个疾病相关组织中抑制恶性 B 细胞增殖。
至今为止，Zanubrutinib 已在包括美国、中国、欧盟和英国、加拿大、澳大利亚、韩国、瑞士和其他国际市场在内的 60 多个市场获得核准。BeiGene日前已于美国递交 Zanubrutinib 用于治疗 CLL 相关新适应症申请上市，目前正在接受美国 FDA 审核。
ALPINE 试验结果显示 Zanubrutinib 达到更高的疾病无恶化存活率
ALPINE 试验是一项随机分派、多国、直接比较（head-to-head comparison）、第三期临床试验。主要评估 Zanubrutinib 相较于第一代 BTK 抑制剂针对复发或难治型慢性淋巴性白血病（CLL）/小细胞淋巴癌（SLL）病人的疗效与安全性。试验共纳入 652 名病人（亚洲人占14%）。病人被随机分派以 1：1 的比例分组，一组接受 Zanubrutinib (160mg，每日两次，口服），另一组则接受第一代 BTK 抑制剂（420mg，每日一次，口服），治疗将持续至病人出现疾病恶化或无法耐受之毒性为止。
试验预先假设 Zanubrutinib 不劣于第一代 BTK 抑制剂，其主要疗效指标为整体反应率（Overall Response Rate, ORR）。试验结果将经由研究者（investigators）以及独立评估委员会 (Independent Review Committee, IRC) 分别评估，此篇将纳入IRC 评估结果。IRC 评估主要依据 2008 年修订之国际慢性淋巴球白血病工作组（iwCLL）指导原则， Lugano 非何杰金氏淋巴瘤分类标准评估 CLL 以及 SLL 病人相关缓解程度。在确定试验达不劣性（non-inferiority）之后，即随后评估其较优性（Superiority）。相关次要疗效指标包含疾病无恶化存活期（Progression Free Survival, PFS）、持续反应时间（Duration of Response, DoR）、无事件发生率（event-free rate）、整体存活期（Overall Survival, OS) 等。试验也将评估两组治疗通报不良事件发生比例以及心脏功能相关事件比例。
试验中位数追踪时间为 29.6 个月。经独立评审委员会（IRC）评估后结果显示，在评估两组间的整体反应率（ORR）上，Zanubrutinib 组为 86.2% 而第一代 BTK 抑制剂 组则为 75.7%。在次族群分析上，两组之中位数持续反应时间（DoR）分别为 Zanubrutinib 组尚未达到，以及第一代 BTK 抑制剂 组 33.9 个月；与此同时，两组 24 个月无事件发生率（24 month’s event-free rate）为 77.4% 对照 67.8%。
另外，以 IRC 所评估结果显示，在评估 PFS 上，Zanubrutinib 相较于第一代 BTK 抑制剂显著达到较优性结果（HR: 0.65 [95% CI, 0.49-0.86]; Two-sided P=0.0024）；两组在追踪 24 个月时，Zanubrutinib 达到 79.5%，明显优于第一代BTK抑制剂之 67.3%（请见图一）。
IRC 亦针对次族群进行分析，结果显示，PFS 的较优性也于其中一组次族群脱颖而出，即为罹患 del(17p)/TP53 基因突变的高风险病人群（HR: 0.52; [95% CI, 0.3-0.88]）。两组于 24 个月追踪之 PFS 分别为 Zanubrutinib 组 77.6% 对照第一代 BTK 抑制剂组 55.7%；其他次族群分析结果也大多偏向 Zanubrutinib（请见图二）。此外，在试验截止时间到达时，两组之整体存活期（OS）皆尚未达到，且两组间死亡人数低（HR 0.76; [95% CI, 0.51-1.11]）。
在安全型评估上，Zanubrutinib 相较于第一代 BTK 抑制剂组整体耐受性良好，其通报终止治疗的不良事件比例也相对较少（15.4% 对照 22.2%）。Zanubrutinib 组 心脏相关不良反应发生率相较于第一代 BTK 抑制剂组较低（21.3% 对照 29.6%），在 Zanubrutinib 组仅通报 1 例因心脏相关不良反应引起的终止治疗事件，而第一代 BTK 抑制剂组则通报 14 例此类事件（0.3% 对照 4.3%）。 Zanubrutinib 组未有因心脏相关不良反应引起的致死性不良事件，而第一代 BTK 抑制剂组则有 6 例此类不良事件（0% 对照. 1.9%）。在 Zanubrutinib 组和第一代 BTK 抑制剂组的治疗中最常见的不良事件（≥ 20%）为腹泻（16.0% 对照 24.1%）、高血压（14.8% 对照. 11.1%）、嗜中性白血球低下（22.8% 对照 18.2%）、COVID-19（23.1% 对照 17.9%）和上呼吸道感染（21.0% 对照 14.2%）。
专家对 Zanubrutinib 表现信心也持正向意见
针对 Zanubrutinib 的优秀表现，ALPINE 试验论文第一作者 Brown 博士表示：“PFS 是衡量 Zanubrutinib在 CLL 族群表现有效性的重要准则。包括在罹患 del(17p)/TP53 突变的高风险病人的所有次族群分析中，ALPINE 试验数据显示 Zanubrutinib 的较优性，同时也证明其对心脏功能表现出更具优势的安全性特征。 试验数据证明 BeiGene所研发的 BTK 抑制剂是一款足以改变 CLL 病人治疗格局的药物。”
延伸阅读：ASH 2022 年会研究成果涵盖面广纳临床与社会议题参考资料：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211582#:~:text=In%20patients%20with%20relapsed%20or,with%20fewer%20cardiac%20adverse%20events.
2.https://www.beigene.com/our-science-and-medicines/pipeline/
3.http://web.tccf.org.tw/lib/addon.php?act=post&id=3329
4.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.790004/full#:~:text=The%20clinical%20heterogeneity%20of%20CLL%20is%20quite%20evident%20in%20highly,regression%20at%20the%20two%20extremes
5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466571/
6.https://ashpublications.org/blood/article/127/2/208/34815/Long-term-remissions-after-FCR-chemoimmunotherapy
7.https://ashpublications.org/blood/article/123/21/3247/32778/Gene-mutations-and-treatment-outcome-in-chronic
8.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204516300511
9.http://web.tccf.org.tw/lib/addon.php?act=post&id=4141
10.https://hkexir.beigene.com/news/beigene-s-brukinsa-zanubrutinib-demonstrated-superior-progression-free-survival-over-imbruvica-ibrutinib-in-chronic-lymphocytic-leukemia-in/7363cdb1-21d8-490c-92db-a886f3113665/
11.https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper171538.html
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