根据美国食品药物管理局（FDA）最近发布的一份报告，百健（Biogen）旗下用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS，俗称“渐冻症”）的试验用新药 tofersen 很可能对携带罕见的 SOD1 基因突变的患者具有临床效益，对于即将得知该药物的最终核准裁决的百健而言无疑是一项喜讯。
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渐冻症是一种致命的神经退行性疾病，患者大脑皮层、脑干和脊髓中的运动神经元会逐渐受到无法逆转的破坏，导致肌肉无力和萎缩，最终丧失自主运动的能力。绝大多数渐冻症（90-95%）病例是偶发性，患者并无可追溯的家族史，余下 5-10% 则为家族遗传。而在偶发性渐冻症之中，只有约 1-2% 携带 SOD1 突变（SOD1-ALS），此类患者往往发病年龄较轻，生存期亦倾向比其他患者更短。根据百健提供的数字，全球约有 16.8 万人患有渐冻症，而在美国的患者当中，只有大约 330 人携带 SOD1 突变。
Tofersen 的作用机制和核准状况
百健的 tofersen 是一种反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）药物，其作用机制是专门针对突变的 SOD1 基因产生的 RNA 并与之结合，从而防止形成错误折叠的 SOD1 蛋白。有研究指出这些毒性蛋白的积累会损害神经系统，或会导致渐冻症病情加重。
2022 年 7 月，美国 FDA 基于表明 tofersen 可能具有疗效的早期临床数据，接受了百健寻求全面核准 tofensen 的新药申请（New Drug Application，NDA），并将该药物纳入加速审查流程以及授予优先审查资格。最终核准裁决原定不晚于 1 月 25 日出炉，但由于百健后来因应 FDA 的要求补交了被认定是对申请作出重大修改的额外资料，FDA 表示需要更多时间进行审查，故此把限期推迟三个月至 4 月 25 日。
除美国外，tofersen 在欧洲的核准申请也取得了进展。去年 12 月，欧盟属下的欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）就接受了百健对 tofersen 的上市许可申请（Marketing Authorization Application，MAA）。
最终核准裁决揭晓在即，VALOR 3 期临床试验数据将成关键
美国 FDA 的周边与中枢神经系统药品咨询委员会（Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee）稍后将举行远距线上会议，审查与 tofersen 的 NDA 有关的资料，会议结果对 tofersen 最终能否获得核准有决定性影响。消息指早前百健公布的 VALOR 3 期枢纽性试验的结果将会是关键所在。
VALOR 临床试验旨在评估 tofersen 的安全性和疗效。迄今为止，百健发布的结果可谓喜忧参半。去年 10 月公布的顶线数据（Topline results）显示，与安慰剂相比，tofersen 在统计学上未能显著减缓渐冻症恶化的速度，代表该药物未能达到试验的主要终点。可是从正面角度来说，研究发现 tofersen 能够显著减慢患者呼吸功能、肌肉力量和生活品质的衰退速度。
根据 FDA 在这个决定性会议之前发布的一份长达 68 页的专家报告，虽然试验结果未如理想，但是研究也证实有针对性地使用 tofersen 可以减少“一种已知道与渐冻症患者病情进展和预后相关的生物标记物”。此外，另一项单独的探索式资料分析显示，“随着治疗时间延长，可以带来临床效益。”
除了上述的 VALOR 3 期试验外，目前百健还有一项 ATLAS 预防性试验正在进行。这项 3 期试验旨在确定 tofersen 是否能延缓 SOD-1 ALS 患者症状发生的速度和/或减缓其功能衰退，暂定于 2027 年完成，预计可以作为一项确认疗效试验（Confirmatory trial）。
美国渐冻人协会（The ALS Association）是其中一个为渐冻人争取权益的倡议团体，目前已表态支持 FDA 通过 tofersen 的核准申请。协会委托了外部专家就百健的研究数据作独立分析，并将所得的结果连同其意见书一并提交，敦促 FDA 向 tofersen 的核准开绿灯。该协会又强调，tofersen 符合获得核准所需的所有条件，包括治疗严重渐冻症、与现有疗法相比具有显著优势、以及减少与神经损伤有关的生物标记物。
如果 tofersen 最终能够获得美国 FDA 核准，不仅代表获准用于治疗渐冻症的药物有望再加一，该药物更势将成为历来首个针对渐冻症遗传病因的治疗方法。
延伸阅读：看好罕病药物潜力，荷基因疗法公司 uniQure 斥资一千万美金买下 SOD1-ALS 罕病逆转药物授权！参考资料：
1. https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/amyotrophic-lateral-sclerosis-als
2. https://www.als.org/stories-news/als-association-submits-public-comments-fda-review-tofersen
3. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-fdas-3-month-extension-review-period-new-drug
4. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/european-medicines-agency-accepts-tofersen-marketing
5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699
6. https://www.fda.gov/media/166326/download
7. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982
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