根据跨国会计师事务所 PricewaterhouseCoopers（PwC）于 1 月下旬发表的一份分析报告，2023 年全球商业并购市场活跃度是 2008 年全球金融危机以来其中一个低点。其中交易金额更从 2021 年 5 兆美元大幅下滑至 2023 年的 2.5 兆美元。交易案数目也从 2021 年约 65,000 项下跌至 2023 年约 55,000 项，2 年间跌幅接近 17%。分析指个中原因可能与全球地缘政治局势、市场忧虑经济衰退、企业融资困难等因素有关。
然而值得注意的是，报告提到生医制药产业在 2023 年的表现却反其道而行，是少数交易案量和涉及总金额都有正成长的领域，当中交易总金额更逆市上升超过 21%。另外，全年已公布不足 60 项的超大型并购案（Megadeal，即涉及金额达 50 亿美元或以上）当中，就有 8 项来自制药产业。再者，整个 2023 年共有 4 项破百亿美元的收购案出炉（2022 年只有 2 项），种种迹象都反映市场热络程度。基因线上编辑团队在本文中整理了 2023 年前 10 大生医制药产业并购案（依交易金额高至低排列），并会带出一系列值得注意的现象和趋势。
基因线上 2023 年度精选：10 大国际生医新闻 — 科技新知篇（基因线上国际版）1. 辉瑞斥资 430 亿美元收购 Seagen，创下 2023 最大生医并购案
辉瑞（Pfizer） 于 3 月 13 日宣布以 430 亿美元收购癌症药物公司 Seagen，不仅是 2023 全年最大型的生医并购案，更是自 2019 年后首度再现金额超过 400 亿美元的交易。Seagen 是抗体药物复合体（ADC）的研发先驱，截至 2023 年 3 月，全球 15 种获核准上市的 ADC 抗肿瘤药物之中，Seagen 就有份参与其中 3 种。分别为治疗何杰金氏淋巴瘤的 Adcetris（与武田药品工业合作开发）、治疗转移性泌尿上皮癌的 Padcev（与安斯泰来合作开发）、以及治疗复发性或转移性子宫颈癌的 Tivdak（与丹麦生技公司 Genmab 合作开发）。
辉瑞本身也有涉猎 ADC 研发业务，目前拥有 2 款获 FDA 核准的 ADC 产品，包括全球首个得到核准（2000 年）、用于治疗急性髓性白血病的 Mylotarg，还有治疗急性淋巴性白血病的 Besponsa。此次收购 Seagen 有助辉瑞强化癌症药物产品组合，并引进更多具备潜力的早期产品线，也是该公司应对因新冠疫情结束带来的营收冲击的重要举措之一。执行长 Albert Bourla 表示，预计到 2030 年，Seagen 有望为辉瑞带来约 100 亿美元的收益。
美国联邦贸易委员会（Federal Trade Commission，FTC）因市场垄断疑虑而一度介入调查此项巨额收购案，但随着辉瑞将抗癌药物 Bavencio（Avelumab）在美国的销售权利金捐赠给美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR），FTC 亦决定对交易开绿灯，并购行动最终在 12 月 14 日大功告成。
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必治妥施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）在 2023 年底最后 2 周接连出手，豪掷超过 180 亿美元，当中以 140 亿美元购入美国制药公司 Karuna Therapeutics 就成为全年规模第 2 大的生医并购案。Karuna 创立于 2009 年，以开发精神科和中枢神经系统疾病药物见长。旗下主力产品 KarXT（xanomeline-trospium）是一种 M1/M4 毒蕈碱受体激动剂（Muscarinic receptor aognist），3 期临床试验结果显示该药物能够令思觉失调症病人病情得到显著缓解。此外，BMS 方面相信 KarXT 对 I 型双相情感障碍（Bipolar I disorder），以及由阿兹海默症引起的躁动或精神病症状（Alzheimer’s disease psychosis）也可能具有疗效。
目前 Karuna 已因应 KarXT 在治疗思觉失调症的应用向 FDA 提出新药核准申请（NDA）并已获接纳，核准裁决将于 2024 年 9 月 26 日或之前揭晓。另外 BMS 新任执行长 Christopher Boerner 博士早前出席 JPM 2024 大会时表示：“KarXT 有改变思觉失调症治疗方式的潜力，并且得以应对多种适应症，我们相信其市场潜力可达数十亿美元。”他又提到借由收购行动吸纳新产品线，可让 BMS 在 2030 年之前推出多款新药，有望帮助公司在 2020 年代后半段抵住药价谈判和专利悬崖带来的冲击，维持稳定业绩增长。
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默沙东（MSD，美国、加拿大称 Merck）于 4 月 16 日宣布以 108 亿美元收购美国临床阶段生技公司 Prometheus Biosciences，以进军利润丰厚的自体免疫疾病治疗市场，交易案后来顺利于 6 月 16 日完成。
MSD 目前手握涵盖 40 多项适应症的畅销抗癌名药 Keytruda，2023 年首 3 个季度全球总销售额超过 184 亿美元，预计全年销售额将突破 250 亿美元，有望超车 mRNA 新冠疫苗 Comirnaty 进占年度销售额冠军。可是由于 Keytruda 的专利权将于 2028 年届满，或会因为学名药加入竞争而导致销量遭受打击，所以 MSD 也积极未雨绸缪，开拓新的收入来源。
Prometheus 之所以得到 MSD 垂青，主要是因为旗下的重点候选药物 PRA023。这款药物是一种人源化单株抗体，与肿瘤坏死因子样配体 1A（Tumor necrosis factor-like ligand 1A，TL1A）靶向结合，可用于治疗克隆氏症（Crohn’s disease）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis）等发炎性肠道疾病（Inflammatory bowel disease，IBD），其效用及安全性亦已获 2a 期临床试验数据初步证实。除 IBD 以外，PRA023 也可能对多种自体免疫疾病具有疗效，可见其市场潜力相当庞大。
深耕免疫学领域，默沙东以 108 亿美元买入 Prometheus Biosciences（基因线上国际版）4. 艾伯维斥资 101 亿收购 ImmunoGen，获得难治卵巢癌新药
目前市值全球排行第 5 的（截至 1 月 29 日）制药龙头艾伯维（AbbVie）于 11 月 30 日宣布与 ImmunoGen 达成协议，以约 101 亿美元将这家美国生技公司收归旗下，藉以强势进军卵巢癌药物市场。此次交易预计将于 2024 年中完成，艾伯维将获得 ImmunoGen 的旗舰产品 ELAHERE。
ELAHERE 是一款次世代 ADC 抗癌药物，抗体部分标靶叶酸受体 α（Folate receptor α，FRα），而药物载荷则是抑制细胞分裂的抗微管蛋白剂（Antitubulin agent）DM4。该药物于 2022 年已获得美国 FDA 授予加速核准，可用于治疗铂金抗药性卵巢癌（Platinum-resistant ovarian cancer，PROC）。顾名思义，PROC 就是指癌细胞对常用于治疗卵巢癌的铂金类化疗药物产生抗药性，对后续治疗反应不佳，病人予后亦非常差（中位存活期低于 1 年）。根据 3 期 MIRASOL 临床试验的结果，与化疗药物相比，ELAHERE 能够显著延长病人存活期，客观反应率也明显较高。
除了 ELAHERE 之外，艾伯维也将透过收购 ImmunoGen 获得一系列正在较早期研发阶段的 ADC 产品，应用范围涵盖多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤，有望进一步壮大艾伯维的肿瘤学产品组合。
延伸阅读：艾伯维斥资 101 亿收购 ImmunoGen，藉新型 ADC 进军卵巢癌市场5. 艾伯维年底连环出击，砸 87 亿买入精神科药物公司
除了前述的必治妥施贵宝之外，艾伯维同样在 2023 年底出手阔绰，连环启动重磅收购。在公布购入 ImmunoGen 后不到 1 周，该公司于 12 月 5 日表示将会出资 87 亿美元，购入在神经科学领域拥有深厚专业知识的美国生物制药公司 Cerevel Therapeutics。
此次交易同样预计将于 2024 年中完成，艾伯维将获得 Cerevel 旗下多个临床阶段和临床前候选药物。例子包括思觉失调症药物 Emraclidine、用于治疗巴金森氏症的 Tavapadon、针对难治性癫痫和恐慌症的 Darigabat、以及潜在重度忧郁症药物 CVL-354。当中 Tavapadon 已进入临床 3 期，而对应 Emraclidine 和 Darigabat 的 2 期临床试验也在进行中。
专注癌症医学的药企长久以来都是生医产业并购交易的热门对象，而这个领域在 2023 年占据了所有生医并购案总金额接近一半（48%），可见其热度仍然不减。然而值得注意的是，2023 第 4 季度接连有 2 项与中枢神经系统和精神科疾病相关的重磅收购曝光，全年该领域的并购案金额占整体约 21%，成为第 2 大收购目标。一方面代表此类疾病仍然存在极大未满足医疗需求，亟需新一代药物让病人有更好的用药选项，也可能反映各大制药企业正积极探讨新的投资方向，既是在竞争激烈的肿瘤学红海市场以外开拓一片新的蓝海，也是在面对专利悬崖和美国药价谈判双重夹击下寻求新财源的重要举措。
延伸阅读：艾伯维积极行动巩固未来的治疗前景6. 百健豪掷 73 亿美元收购 Reata，瞄准神经系统罕病治疗
百健（Biogen）过去数年因阿兹海默症药物 Aduhelm 的安全争议以及在罕见疾病治疗领域面临激烈竞争而一度陷入困境，营收接连下跌，更在发表 2023 上半年财报时同步公布新一轮削减成本计画，涉及在 2024 年结束前裁减约 1,000 个职位，约占员工总数 11%。但是这些不利因素亦无阻这家全球生技公司借助巨额并购拓展新商机。7 月 28 日，百健宣布以 73 亿美元收购总部位于美国德州的制药公司 Reata Pharmaceuticals，交易后来顺利于 9 月 26 日结案。
Reata 的王牌产品是一种名为 Skyclarys（Omaveloxolone）的口服小分子药物，于 2023 年 2 月获 FDA 授予核准，可用于治疗 16 岁或以上青少年和成人的费氏运动失调症（Friedreich’s ataxia，FRDA）。FRDA 是一种罕见隐性遗传疾病，全球盛行率约为 50,000 分之 1。随着病情恶化，病人的大脑、脊髓和周围神经系统都会逐渐受损，引起肌肉运动不协调、手脚失去知觉、言语和吞咽障碍、平衡能力下降等症状。Skyclarys 是美国首个，也是迄今为止唯一可治疗 FRDA 的药物。另外该药物亦于 12 月中获得欧洲药品管理局（EMA）旗下的人用药品委员会（CHMP）给予正面意见，意味着在欧盟整体层面的核准也指日可待。
延伸阅读：百健重磅消息频传，节流方案巨额收购新药核准接连公开7. 罗氏以 71 亿美元买下 Telavant，IBD 治疗市场竞争白热化
罗氏（Roche）是继默沙东之后，另一家在 2023 年藉大型收购加入发炎性肠道疾病（IBD）治疗药物市场的药企。这家瑞士大厂于 10 月 23 日宣布将斥资 71 亿美元收购原本由辉瑞和英国生技公司 Roivant Sciences 共同持有的 Telavant Holdings，交易最终于 12 月 14 日顺利结案。
此次并购案涉及的核心产品是一款正处于临床 2 期、代号为 RVT-3101 的抗体药物，罗氏将获得该药物在美国与日本的开发、制造和商业化权利。与前面段落提到的 PRA023 一样，RVT-3101 都是以 TL1A 分子为标靶的人源化单株抗体，主要适应症也同为克隆氏症和溃疡性结肠炎，其效用、安全性与安全性已获得 2b 期临床试验结果初步证实。
罗氏方面表示，全球约有 800 万名 IBD 病人，其中约 8 成症状未能得到有效缓解。另外有分析指出，2023 年全球 IBD 药物市场规模约为 266 亿美元，到 2030 年将会成长至接近 392 亿美元。除了罗氏和默沙东之外，有力竞争者还包括娇生、艾伯维、必治妥施贵宝和武田等超大型药企。可见未来这个市场以至整个免疫治疗领域将会有一番龙争虎斗。
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日本 4 大龙头药厂之一安斯泰来制药（Astellas Pharma）在 5 月 1 日宣布和主打眼科药物的美国生技公司 Iveric Bio 达成最终协议，收购后者的全部流通股。交易于 7 月 12 日宣告完成，总值高达 59 亿美元，规模不仅是安斯泰来成立以来最大，也是 2023 年由日本药企发动的最大型收购。
Iveric 拥有的研发专案包括用于治疗由老年性黄斑部病变（Age-related Macular Degeneration，AMD）引发的视网膜地图状萎缩（Geographic atrophy）的试验用新药 Avacincaptad Pegol（商品名为 IZERVAY），以及另外几款针对罕见眼疾的药物。值得一提的是，IZERVAY 在治疗视网膜地图状萎缩的药效已获 3 期临床试验证实，该药物最终亦于 8 月初顺利取得 FDA 核准。
安斯泰来是另一家受专利悬崖问题冲击的药企，该公司旗下的前列腺癌王牌药物 Xtandi 在美国的专利权将于 2027 年到期（而日本和欧洲则会于 2026 年到期），因此这家日本制药巨头正积极开拓新的收入来源。安斯泰来方面相信，透过 IZERVAY 搭配 Fezolinetant 和 PADCEV 等其他重磅资产在日后所带来的收益，将有望抵消因药物专利到期对销售额造成的打击。
延伸阅读：安斯泰来破纪录重磅并购案，斥资 59 亿美元开拓眼科市场9. BMS 砸 48 亿购入 Mirati Therapeutics，取得多款小分子抗癌新药
必治妥施贵宝（BMS）在 2023 年生医产业并购市场可谓极其活跃，包办了 10 大交易案中的其中 3 个，合共动用接近 230 亿美元。这家跨国制药巨头于 10 月 8 日宣布以每股 58 美元的现金收购总部位于加州的癌症制药商 Mirati Therapeutics，涉及金额上看约 48 亿美元，交易刚于 2024 年 1 月 23 日成功结案。
透过此次收购，BMS 将获得 Mirati 旗下的主力产品 KRAZATI（Adagrasib），以及另外数款正处于临床 1 期、颇具潜力的抗肿瘤药物。KRAZATI 是一款小分子标靶抗癌药，不仅可用于治疗具有 KRAS G12C 基因变异的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），也可以与单株抗体标靶药 Cetuximab 联用，治疗带有 KRAS G12C 变异的晚期大肠直肠癌病人，前者更已于 2022 年 12 月获美国 FDA 授予加速核准。
延伸阅读：Mirati 旗下 Adagrasib 联合治疗获突破创新资格，用于晚期大肠直肠癌10. BMS 以 41 亿美元购入放射性标靶药开发商，加强肿瘤学领域领先地位
12 月 26 日，BMS 公布将斥资约 41 亿美元收购 RayzeBio，借助其放射性药物治疗技术平台，开发多种治疗实体肿瘤的新药，交易预计于 2024 年上半年完成。RayzeBio 旗下的技术平台可开发以放射性元素锕（Actinium）为基础的创新药物。该公司亦拥有针对各种实体瘤的产品线，包括胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET)、小细胞肺癌、肝细胞癌等。主力项目 RYZ101 已进入临床 3 期，在治疗 GEP-NET 和广泛期小细胞肺癌具备巨大潜力。
RayzeBio 于 2022 年 9 月完成 D 轮融资，募得约 1.6 亿美元的资金。事隔一年后，该公司又顺利完成首次公开发行（IPO），规模达 3.58 亿美元，获得总收益约为 3.37 亿美元，足以印证其强大发展潜力。透过此次收购将 RayzeBio 的创新平台收归旗下，不仅增强了 BMS 在肿瘤学领域的领先地位，也有助他们在新兴的标靶放射治疗领域站稳阵脚。
延伸阅读：两家美国公司披露上市计画，2023 至今最大型生技 IPO 出炉2024 生医并购市场前景乐观，FTC 介入因素值得注意
总结 2023 年 10 大生医制药产业并购案（见下表），与 2022 年的 10 大交易相比，确实可以见到药厂出手变得更为阔绰。如前面部分引述的多个事例，这个现象很可能与多家药厂将要在 2020 年代后半期面对专利悬崖的冲击有关，各大药企亟欲透过购入其他公司及其药品来强化和拓宽产品线，藉以创造价值，维持业务稳定成长。
另一个有趣现象是购入的资产的临床试验状况的转变。跨国医药资讯及顾问服务公司艾昆纬（IQVIA）于 1 月初发表的一份报告显示，2019 至 2022 年的生医并购交易中，临床前至临床 2 期药品的平均占涉及资产超过 40%，但是到了 2023 年却急跌至约 26%，其余的都是已届临床 3 期甚至已经商业化的资产（各占约 37%）。数字反映药厂选择收购目标时态度变得保守，至于此现象在 2024 年会否持续，则仍然有待观察。
根据同一份分析报告，考虑到全球顶尖药企已经累积了强大的交易能力，可动用资金达数千亿美元计，预计 2023 年生医并购市场的强势将会持续到 2024 年。除了肿瘤学、神经科学和免疫学等热门领域之外，随着诺和诺德（Novo Nordisk）和礼来（Eli Lilly）在减重和糖尿病药物取得巨大成功，其他药厂可能也会借由并购加入市场竞争。反过来说，正在开发上述领域药物的小型药企或新创生技公司也可能由于自身缺乏资源财力将产品推向商业化，因而会透过并购途径寻求合作伙伴或以此作为退场模式。
可是在跨国药企积极投入并购的同时，监管机关（例如美国 FTC）的反应也不容忽视。例如作为 2022 和 2023 年的冠军收购案，安进以 278 亿买下 Horizon Therapeutics 以及辉瑞斥资 430 亿美元收购 Seagen 的交易都惹来 FTC 的反垄断调查，以至扰攘多月才能过关。FTC 与欧盟执委会更先后祭出反垄断诉讼和巨额罚款等重招，令基因定序大厂 Illumina 最终连已花费 80 亿美元买下的癌症血液筛检公司 GRAIL 也要忍痛放弃，宣布会于 2024 年将之出售。另一方面，FTC 和美国司法部在 2023 年 12 月也推出了新版本的合并指南（2023 Merger Guidelines），以厘清判定交易有否违法的准则。因此，FTC 会否继续介入个别交易案进行反垄断调查（尤其是规模较大者），又或者各大药企如何制订策略应付监管机关审查，都会是 2024 年生医产业值得关注的重点。
延伸阅读：收购案反垄断争议纠缠逾 2 年多，Illumina 终妥协宣布出售 Grail其他参考资料：
1. https://www.pwc.com/gx/en/services/deals/trends.html
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cac2.12517
3. https://www.merck.com/news/merck-announces-first-quarter-2023-financial-results/
4. https://www.merck.com/news/merck-announces-second-quarter-2023-financial-results/
5. https://www.merck.com/news/merck-announces-third-quarter-2023-financial-results/
6. https://companiesmarketcap.com/pharmaceuticals/largest-pharmaceutical-companies-by-market-cap/
7. https://news.abbvie.com/2023-12-06-AbbVie-to-Acquire-Cerevel-Therapeutics-in-Transformative-Transaction-to-Strengthen-Neuroscience-Pipeline
8. https://investor.roivant.com/news-releases/news-release-details/roche-enters-definitive-agreement-acquire-telavant-including/
9. https://finance.yahoo.com/news/inflammatory-bowel-disease-treatment-market-111400253.html
10. https://www.iqvia.com/blogs/2024/01/biopharma-m-and-a-outlook-for-2024
11. https://www.ey.com/en_gl/news/2024/01/deals-are-back-surge-in-life-sciences-m-a-fueled-by-sector-s-capital-reserves-and-quest-for-new-revenue-growth
12. https://www.ftc.gov/news-events/news/press-releases/2023/12/federal-trade-commission-justice-department-release-2023-merger-guidelines
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