罕见疾病基因治疗新进展！Danon 氏症基因治疗获得 RMAT 审查资格

Rocket Pharmaceuticals 公司近日宣布， RP-A501 作为 Danon 氏症 (Danon disease) 基因疗法，获得 FDA 授予再生医学先进疗法的审查资格 (Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation , RMAT)，是第一个被授予 RMAT 资格的心肌病变基因疗法。

基因治疗成功改善患者心脏疾病

试验包括 10 名 Danon 氏症患者，依照儿童、成人与不同剂量分成三组，单次给予 RP-A501 ，主要疗效指标是观察三年期间内副作用、安全性与心肌病变改善程度，预计二期试验预计将在 2023 年第二季度展开。

Rocket Pharmaceuticals 称此次数据是基因治疗研究资料中，最完整全面的心脏疾病分析结果。结果显示不论是目标蛋白质表达、细胞自噬囊泡、B 型利纳利尿胜肽 (brain natriuretic peptide , BNP)、心肌旋转蛋白 (troponin) 、左心室质量与厚度、相关心脏分级指数 (New York Heart Association , NYHA class) 与生活品质问卷 ( Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire , KCCQ/Quality of Life) 皆获得改善，对比自然病史样本群中患者恶化的 BNP 与 NYHA ，接受治疗的患者病况更趋于显著稳定。

LAMP2 基因突变影响细胞自噬作用

Danon 氏症是 X 染色体性联遗传罕见疾病，属于 IIb 型肌肉型肝糖储积症，起因于第二型溶小体相关膜蛋白质 (Lysosomeassociated Membrane protein 2 , LAMP2) 基因突变， LAMP-2 是部分溶小体与晚期核内体上的跨膜蛋白质，基因突变导致穿膜与胞内结构域改变，使自噬小体无法与溶小体结合，阻断细胞自噬作用。患者病征会依不同突变的 A/B 蛋白质异构体 ( isoform ) ，有不同程度病征表现，主要为肥厚性心肌病变以及肌无力症状，部分患者会有视觉、学习或智力障碍，症状会随时间逐渐恶化。

RP-A501 是腺病毒载体 (recombinant adeno-associated serotype 9 , rAAV9)，携带 LAMP2B 基因，作为 Danon 氏症基因疗法。

性联遗传疾病迈向基因治疗时代

目前与 X 染色体性联遗传有关的疾病中，由 EMA 或 FDA 已批准的基因疗法有严重复合型免疫缺乏症 (Severe combined immunodeficiency , SCID) 、裘馨氏肌肉失养症 (Duchenne Muscular Dystrophy , DMD) 、肾上腺脑白质失养症 (Adrenoleukodystrophy , ALD)，预计 2025 年前等待批准的尚有视网膜色素变性 X-linked retinitis pigmentosa 、肌小管病变 (Myotubular Myopathy) 、血友病 hemophilia A/B 、婴儿严重复合型免疫缺乏症 ( XSCID in newly diagnosed infants)、第二型黏多糖症 ( Mucopolysaccharidosis , MPS II) 、 Wiskott-Aldrich 氏症候群 ( Wiskott-Aldrich Syndrome , WAS ) 、脉络膜缺失症 Choroideremia 。

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参考资料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03882437
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4920246/
3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222007132
4. https://www.tfrd.org.tw/tfrd/assets/uploads/library_b1/3/tfrd_20170914122652.pdf