FDA 延長審查時間 BioMarin A 型血友病基因治療可能推遲在美上市時間

BioMarin Pharmaceutical Inc. 近日發布關於旗下 A 型血友病基因療法 ROCTAVIAN™ 研發進展，美國 FDA 通知將延長 ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec) 的生物製劑許可申請 (BLA) 審查，並將回應日期由今年 3 月 31 日推遲至 6 月 30 日。

第三期試驗新數據需延長審查時間

由於 GENEr8-1 共有 134 名參與者，觀察期長達 3 年，是目前血友病基因治療中，試驗規模最大且觀察期最長， FDA 認定 BioMarin 新提交的第三期試驗 GENEr8-1 分析結果，因為內容包含大量新數據，屬於重大修正，需延長審核時程，而 BioMarin 已於先前預告可能發生此情形。

基因治療在患者體內穩定表達重組第八凝血因子

A 型血友病係因第八凝血因子 ( Factor VIII ) 不足，導致患者無法正常凝血的出血性疾病， valoctocogene roxaparvovec 以腺病毒載體 ( adeno-associated viral vector, AAV vector) ，結合第八凝血因子序列，去除其中 B 蛋白質結構域序列，以 14 個短胺基酸鏈 (SQ-Linker) 取代，可促進凝血反應，並帶有肝細胞選擇性啟動子，由肝細胞表達重組第八凝血因子。

治療後顯著改善出血率與治療次數

GENEr8-1 是第三期開放式單臂設計試驗，受試者僅需注射一次每公斤 6X1013 載體基因 (vg/kg) ，主要療效指標為觀察患者第八凝血因子活性，次要療效指標觀察每年接受第八凝血因子治療之濃度、出血週期與治療次數。

試驗結果顯示，第 3 年每年出血率 (Annualized Bleeding Rate , ABR) 的平均值/中位數為 1.4/0.0，第 4 年為 1.6/1.0， 92% 的患者在第三年末時，皆不須接受血友病預防治療。

安全性觀察方面，患者對於基因治療耐受性良好，三年期間未有嚴重或致命副作用，試驗過程中，沒有患者產生第八凝血因子抗體、血栓或與受試藥物注射相關癌症。

目前 ROCTAVIAN™ 尚有進一步試驗進行中，受試對象包括體內已有 AAV5 抗體，或已有第八凝血因子抗體之嚴重 A 型血友病患者。

先前獲得資格與核准概況

ROCTAVIAN™ 分別在 2017 與 2021 年，獲得 FDA 認定突破性療法 (Breakthrough Therapy designation) 與再生醫療先進療法 (Regenerative Medicine Advanced Therapy designation, RMAT) 資格，並由歐洲藥品管理局 EMA 與 FDA授予 A 型血友病孤兒藥資格，去年 8 月獲歐盟委員會 EC 授予有條件上市許可。

延伸閱讀：嚴重 A 型血友病新藥，Altuviiio 獲核准每週僅需一劑

參考資料：
1. https://investors.biomarin.com/2023-03-06-BioMarin-Provides-Update-on-FDA-Review-of-ROCTAVIAN-TM-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-for-Adults-with-Severe-Hemophilia-A
2. https://investors.biomarin.com/2023-01-08-BioMarin-Announces-Stable-and-Durable-Annualized-Bleed-Control-for-ROCTAVIAN-TM-in-Largest-Phase-3-Gene-Therapy-Study-in-Adults-with-Severe-Hemophilia-A-134-Participant-Study-Met-All-Primary-and-Secondary-Efficacy-Endpoints-at-3-Year-Analysis
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2113708
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34781798/