致癌前就成功篩檢?癌症液態切片的趨勢與挑戰!

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癌症距離全數根治還有一大段路,但隨著相關藥物、療法、篩檢技術的進步,已有不少難治的癌症出現解方,擺脫不治之症的名號。液態生物檢體(liquid biopsy,又稱液態切片)是近年癌症精準診斷的熱門研究項目,透過血液篩檢一次檢驗多種癌症。然而在多重癌症篩檢的趨勢下,Freenome 技術長 Jimmy Lin 博士指出,使用多體學概念一次篩檢一個癌症是有其優勢的。

Jimmy Lin 博士是癌症基因篩檢的資深研究人員,他不只參與過人類第 1 個癌症全基因組定序的研究,也是學界第 1 個次世代定序臨床計畫的一員。他目前任職於一間舊金山的生技新創 Freenome,致力於開發大腸癌早期篩檢的液態切片產品。而在這之前,他曾是基因檢測公司 Natera 的技術長。

基因線上 GeneOnline 有幸專訪 Jimmy Lin 博士,藉此了解癌症早期篩檢市場的最新進展與挑戰。

踏足癌症早期篩檢的契機

Lin 博士的家人因癌症英年早逝,使他意識到癌症可怕之處,這也使他決定投身癌症研究。在他取得約翰·霍普金斯醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)的醫學博士學位(MD, PhD)後,曾在癌症基因學著名學者 Bert Vogelstein 博士底下工作,這也奠定他未來在癌症篩檢創新的基礎。

「在約翰·霍普金斯醫學院中,我們不只進行乳癌、大腸癌的全基因體定序,還包含胰臟癌、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤等。這段時間內,我有幸與癌症研究的領導者一同工作,這讓我對癌症基因有了基礎理解,也目睹了癌症早期篩檢與癌症療法的潛力。」

癌症早期篩檢

再來,Lin 博士提到 4 種癌症早期篩檢,分別是大腸癌、乳癌、肺癌與前列腺癌。大腸癌有大腸鏡與糞便 DNA 檢測,前列腺癌有前列腺特異性抗原(PSA)檢測,乳癌有乳房攝影檢查、肺癌高風險族群則可透過低劑量的電腦斷層攝影(low-dose computed tomography)檢測。

「時下篩檢工具仍有改善空間,舉凡糞便 DNA 與大腸鏡需要提升依順性、PSA 檢測等生物標記需要更高的特異度,篩檢高密度乳房的乳房攝影檢查則會在特定族群出現挑戰。而最新且具發展潛力的技術需要具備高敏感度、高特異度、高依順性與可用於廣泛族群的應用性。」

除了以上 4 種癌症,他更點出卵巢癌、胰臟癌,這 2 種預後會因篩檢過晚大幅降低的癌症,目前仍缺乏精準的篩檢工具,「所以需要開發檢測工具與可標靶或觀察的功能特性(performance characteristic),但目前尚未有能預估篩檢工具與健康經濟(health economic)結果的方式。」

癌症篩檢 3 大亮點

時下大多液態切片公司都往多癌症篩檢的方向開發產品,但 Freenome 卻反其道而行,只專注在大腸癌篩檢。Lin 博士指出,「Freenome 共有 3 大亮點,一是集中資源解決單一問題,二是納入多體學觀點,三是導入機器學習技術」。

亮點一:解決單一問題

每個癌症的組成有所不同,所以一視同仁並非上策。Lin 博士建議應該依照不同癌症種類採取相應措施,癌症早期篩檢也是如此。

他指出,「只有少數公司將資源集中在單一癌症上,Freenome 不想打造通用的癌症篩檢工具,而是想一次標靶一個癌症,我們認為這是比較合適的科學策略。近期,Freenome 在 JCO Precision Oncology 上就有針對相關議題進行分享。」

大腸癌的篩檢方式已有一定的臨床基礎,但現有的大腸鏡與糞便 DNA 檢測要不是侵略式,就是與患者有較低的依順性(low patient adherence)。而未來如何找出一個創新且具高依順性的檢測工具是關鍵。

而談到為何選擇大腸癌作為研發主力,Lin 博士指出「大腸癌已有大量文獻與臨床紀錄,這代表大腸癌篩檢是擁有健康經濟的影響力的。」

亮點二:納入多體學觀點

比起用一個技術解決所有問題,Freenome 更傾向於只解決一個問題,但採用多面向的多體學思維。

Lin 博士觀察到,沒有一組基因可以完全定義一種癌症,每個癌症或多或少在基因與種類上都有不同,舉凡有些癌症患者會出現甲基化(methylation)早期突變,有些則會因基因突變產生不一樣的蛋白質,但這些早期生物標記訊號在很多癌症中是十分稀有的。

這是因為「腫瘤只會有一小部分進入血液,蒐集到的生物標記往往不足以用來篩檢,所以游離 DNA 可能不足以用來觀察腫瘤突變。」

他更提到,「早期癌症或癌前病變的訊號也有差異,不只因為癌症異質性,也因 DNA、RNA、蛋白質都會出現異質性,所以為求正確篩檢,需要同時判讀多種生物訊號」。

因此在癌症早期篩檢領域,研究人員需要透過多種工具去放大取得的訊號,而一個多體學平台將可最大化敏感度與特異度。

亮點三:導入機器學習

數據層出不窮的時代凸顯了 AI 的重要性,人工智慧這 4 個字儼然成為各產業的熱門詞。在 AI 趨勢下,Freenome 也訓練自己的 AI 與機器學習平台,並將之應用於癌症篩檢。且 Freenome 也會定期至各大會議分享相關的數據成果。

癌症治療與預防挑戰

在癌症治療與預防中,早期篩檢只是眾多挑戰的一環。且有些癌症就算提早發現,目前也缺乏標準療法,另外早期篩檢也無法完全保證患者對藥物的反應與存活率會變高。

「許多文獻皆指出,早期篩檢出部分癌症只會徒增治療時間,無法大幅增加患者的整體生存率。所以 Freenome 需要證實早期篩檢能增加癌症患者的預後。」

其中最困難的部分是理解這背後的科學根據,而找到正確的生物標記訊號在製造高敏感、高特異度的篩檢工具扮演重要角色,找出合適的功能特性和陽性、陰性預測值也十分關鍵。

另外,「Freenome 雖然已在大腸癌的早期篩檢技術做到一定水準,也有不錯的成果,但篩檢率仍相對低;相較美國癌症協會(ACS)喊出的 80% 篩檢率目標,Freenome 只達到 67%。而現在,Freenome 正與一些合作夥伴協作,我們期待這會如何改變癌症早期篩檢的模式與患者生存率。」

Lin 博士指出健康經濟是另一個問題,「開發一個有前景的技術也需要向用戶證明產品所值的價格」,「Freenome 需要去思考應用於廣大人口下的技術成本結構。」

Freenome 最終的目標是使液態切片能翻轉傳統癌症篩檢方法,且不止於早期篩檢,而是在癌症發跡前就抓出。不過這個長遠的願景勢必得經歷不少挑戰,譬如法規。「若要讓產品上市,得開始思考補助給付制度、篩檢功效與臨床效用等要素才行」。

法規核准可能性

2020 年,美國 FDA 核准了 Guardant Health 的 Guardant360 CDx 與 Foundation Medicine 的 FoundationOneLiquid CDx,這 2 個液態切片工具成功讓該技術進入臨床診斷。Lin 博士對有更多協助療法選擇的工具取得核准感到高興,不過癌症早期篩檢申請的過程就是另外一種狀況了。

「法規核准往往取決於安全性與有效性。至少在美國,保險給付與產品是否可核准也有關係。目前 Freenome 正針對旗下產品進行臨床前試驗,這也對美國法規核准流程十分重要。」

未來走向

最後,Lin 博士針對液態切片的未來趨勢進行闡述。他提到有不少企業將研發聚焦在細胞區室(cellular compartment)與生物標記上,但無論如何,找到該技術與人體的關聯性才是創新的關鍵點。

很多技術在一開始都很有看頭,但它是否能找到癌症訊號,並且導入癌症早期篩檢,改變或改善現有模式,達到上述要素該技術才有可能進入現有的癌症篩檢平台中,在競爭激烈的市場中佔有一席之地。

採訪、作者:Rajaneesh K. Gopinath
編譯:Tyler

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參考資料:
1. https://geneonline.news/en/the-maturation-of-blood-based-diagnostics-to-nip-cancers-in-the-bud-an-interview-with-dr-jimmy-lin/

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